MEK抑制剂在Erdheim-Chester病中的疗效：MAPK途径致病变异的影响

　　

探究 MEK 抑制剂治疗 Erdheim-Chester 病疗效与 MAPK 通路突变关系的重要研究

美国梅奥诊所血液学部门（第一作者 Aldo A. Acosta-Medina 所在单位）的研究人员在《Leukemia》期刊上发表了题为 “Efficacy of MEK inhibitors in Erdheim-Chester disease: impact of MAPK pathway pathogenic variants” 的论文。这篇论文在罕见病治疗研究领域意义重大，它深入探究了 MEK 抑制剂在 Erdheim-Chester 病（ECD）治疗中的疗效与 MAPK 通路致病突变之间的关联，为 ECD 的精准治疗提供了关键依据，有助于指导临床医生更合理地选择治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。

一、摘要核心内容

本研究旨在探究 MEK 抑制剂治疗 ECD 的疗效是否取决于肿瘤的突变状态。研究人员对大量接受 MEK 抑制剂治疗的 ECD 患者进行评估，主要终点包括总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），同时关注不良事件（AEs）。研究结果显示，整体队列的 ORR 为 80%，MAPK - ERK 突变患者的 ORR（93.3%）显著高于未突变患者（40%），PFS 也明显延长（未达到 vs. 7 个月）。此外，研究还发现不同 MEK 抑制剂的常见不良事件，以及部分患者因不良事件或治疗无反应而停药的情况。该研究首次表明，ECD 患者对 MEK 抑制剂的治疗反应与 MAPK - ERK 通路突变状态高度相关，为临床治疗提供了重要参考。

二、研究背景

ECD 是一种罕见的组织细胞肿瘤，其特征为丝裂原活化蛋白激酶 - 细胞外信号调节激酶（MAPK - ERK [RAS - RAF - MEK - ERK]）通路中反复出现激活突变，其中 BRAF 突变最为常见。基于此，维莫非尼作为首个针对 BRAF V600E 突变的 ECD 靶向疗法获得美国 FDA 批准，随后 MEK 抑制剂考比替尼也因在一项小型 II 期试验中展现出 89% 的总缓解率而获批用于组织细胞肿瘤，且不论突变状态如何。此后，BRAF 和 MEK 抑制剂被纳入各种共识指南，成为这种罕见疾病的一线治疗方案。然而，尽管考比替尼获批迅速，但并非所有患者都有反应，且目前缺乏关于该罕见疾病对 MEK 抑制剂反应预测因素的数据。研究团队此前报道过 1 例对考比替尼耐药的 ECD 患者，该患者存在 CSF1R 突变，同时也有其他关于 ECD 中 MAPK - ERK 通路以外突变的报道。因此，研究人员假设 ECD 患者对 MEK 抑制剂的反应可能取决于肿瘤的突变状态，并开展了此项研究。

三、研究材料和方法

（一）患者筛选

研究人员查询了来自两个三级医疗机构的 ECD 患者前瞻性观察登记数据。纳入标准为 2019 年至 2021 年期间接受 MEK 抑制剂（考比替尼、曲美替尼或比美替尼）治疗且 MAPK - ERK 通路突变状态已知的患者。所有 ECD 病例均通过作者对临床、影像学和病理学结果的相关性确认。对于肿瘤细胞数量少和（或）组织可用性有限而无法进行下一代测序（NGS），且通过免疫组织化学（IHC）或等位基因特异性 PCR 未检测到 BRAF 突变的患者，被视为基因评估不完整，不纳入研究。

（二）突变状态检测

肿瘤 MAPK - ERK 通路突变状态主要通过使用 648 个癌基因面板的下一代测序（NGS）在诊断时确定，主要采用 Tempus - xT? 检测法，变异报告阈值为 5%。若 NGS 数据不可用，当 BRAF V600E 免疫组织化学（IHC）或 BRAF V600E/K 等位基因特异性 PCR 检测到 BRAF 特异性突变时，患者被认为具有已知突变状态。根据是否检测到 MAPK - ERK 通路的体细胞改变，患者被分为 MAPK - ERK 突变组和未突变组。

（三）评估指标及方法

主要终点包括 ORR 和 PFS，ORR 根据既定的 F - 18 氟脱氧葡萄糖 PET 反应标准进行评估，PFS 定义为影像学进展或任何原因导致的死亡。生存曲线采用 Kaplan - Meier 方法构建，并使用对数秩检验进行比较，所有事件发生时间均从 MEK 抑制剂开始使用时计算。次要终点为不良事件（AEs），根据美国国家癌症研究所常见毒性标准 v5.0 进行分级。所有计算均使用 SPSS? 版本 28.0.1.1 完成。

四、研究结果

（一）患者基线特征

本研究共纳入 20 例 ECD 患者，诊断时的中位年龄为 52 岁（四分位间距 [IQR] 35 - 67 岁），女性 10 例（50%）。在 20 例患者中，15 例（75%）存在 MAPK - ERK 通路的致病突变，包括 MAP2K1（6/20，30%）、BRAF V600E（2/20，10%）、BRAF 非 V600E 改变（6/20，30%）和 NRAS（1/20，5%）。5 例 MAPK - ERK 通路未突变的患者中，包括 CSF1R 改变（2/5，40%）、FLT3::MEF2C 融合（1/5，20%）以及 2 例通过 NGS 未检测到变异的患者。MAPK - ERK 突变患者在 ECD 诊断时的年龄大于未突变组（中位年龄 55 岁 vs. 35 岁；p = 0.006），但其他表现无显著差异。

（二）治疗情况

1. 用药方案：MEK 抑制剂作为一线治疗方案用于 13 例患者（65%），其余患者作为中位第 3 线治疗方案（范围为第 2 - 6 线）。最常用的初始 MEK 抑制剂是考比替尼（18/20，90%），其次是曲美替尼（2/20，10%）。在 6 例开始使用第二种 MEK 抑制剂的患者中，比美替尼使用 3 例（50%），考比替尼 2 例（33%），曲美替尼 1 例（17%）。常见的起始剂量为：考比替尼 60mg 每日，每个 28 天周期的第 1 - 21 天服用（范围 20mg - 60mg）；曲美替尼 2mg 每日（范围 1mg 每日 - 2mg 每日）；比美替尼 45mg 每日两次（范围 15mg - 45mg）。

2. 治疗时间：从开始使用 MEK 抑制剂后的中位随访时间为 16 个月（95% CI 10 - 31 个月），20 例患者共观察到 26 次 MEK 抑制剂使用情况，5 例患者在病程中接受了两种不同的 MEK 抑制剂，1 例患者在初始进展后再次接受考比替尼治疗。患者使用 MEK 抑制剂的中位时间为 8 个月（IQR 5 - 20 个月）。

（三）疗效评估

1. 总体疗效：整个队列使用 MEK 抑制剂的 ORR 为 80%，7 例患者达到完全缓解（CR），9 例患者达到部分缓解（PR）。中位 PFS 未达到，估计 2 年 PFS 为 78%（95% CI 61% - 99%）。

2. 突变状态与疗效关系：MAPK - ERK 突变患者的 ORR 显著高于未突变患者（93.3% vs. 40%，p = 0.032），PFS 也显著延长（中位 PFS 未达到 vs. 7 个月；p = 0.029）。在 MAPK - ERK 突变队列中，唯一未缓解的患者携带 BRAF 3471F 变异。其余 3 例未达到缓解的患者属于未突变组，分别携带 FLT3::MEF2C 融合和 CSF1R 突变，他们在分别接受 FLT3 抑制剂（索拉非尼）和 CSF1R 抑制剂（培西达替尼）治疗后均有明显反应。

（四）不良事件

88%（23/26）的 MEK 抑制剂治疗案例报告了所有级别不良事件，不同 MEK 抑制剂之间无显著差异（考比替尼 89% vs. 曲美替尼 66% vs. 比美替尼 100%，p = 0.5）。最常见的不良事件包括腹泻（n = 10）、痤疮样皮疹（n = 9）和疲劳（n = 7）。25% 的患者经历了 3 - 4 级不良事件（考比替尼 n = 3，曲美替尼 n = 2），包括腹泻（n = 2）以及血小板减少、转氨酶升高、水肿和高血压各 1 例。为缓解症状，26 例患者中有 11 例（42%）减少了 MEK 抑制剂的剂量（考比替尼 45%，比美替尼 67%），另外 2 例患者因不良事件更换为第二种 MEK 抑制剂。

（五）停药情况

在最后一次随访时，所有患者均存活，20 例患者中有 11 例（55%）仍在使用 MEK 抑制剂。停药原因包括无法耐受的不良事件（n = 4，20%）、治疗无反应（n = 3，15%）或达到缓解后停药休息（n = 2，10%）。在 2 例停药休息的患者中，1 例在停药 11 个月后仍持续完全缓解，另 1 例在停药 22 个月后疾病进展，重新使用 MEK 抑制剂后再次缓解。

五、研究结论与讨论

（一）研究结论

本研究首次证实，在 ECD 患者中，对 MEK 抑制剂的治疗反应与 MAPK - ERK 通路突变状态高度相关。携带 MAPK - ERK 通路致病突变的患者几乎普遍对 MEK 抑制剂有反应，而 MAPK - ERK 通路未突变亚组中未对 MEK 抑制剂产生反应的 3 例患者均存在该通路以外的致病突变，且后续对特定激酶抑制剂有反应。此外，研究还发现即使在 MAPK - ERK 通路内，某些突变（如 II 类 BRAF 突变）也可能使肿瘤对 BRAF 或 MEK 抑制产生耐药性。同时，研究表明 FDA 批准的考比替尼每日 60mg 的剂量并非对所有患者都必要，较低剂量通常也有效且耐受性更好。

（二）讨论与意义

本研究结果具有多方面的重要意义。从临床实践角度来看，对于 ECD 患者，使用 MEK 抑制剂作为一线治疗策略具有一定合理性，但临床医生必须意识到部分病例可能并非由 MAPK - ERK 通路突变驱动，这些患者可能对 MEK 抑制治疗无反应，需要替代治疗方案。因此，在治疗前进行组织突变评估对于指导治疗至关重要，有助于实现精准医疗，提高治疗效果。对于携带特定突变（如 II 类 BRAF 突变）的患者，应避免使用常规的 BRAF 或 MEK 抑制剂，转而探索其他更有效的治疗方法。在药物剂量方面，研究显示较低剂量的考比替尼不仅有效，还能改善患者的耐受性，减少不良事件导致的停药，降低疾病复发风险，为临床用药提供了更优化的方案选择。从未来研究方向来看，本研究虽然样本量较小，但为后续研究奠定了基础。未来需要开发更多针对 ECD 的治疗方法，尤其是研发不依赖特定突变的新型药物，并且探索有限疗程但能实现持续缓解的治疗方案，以进一步提高 ECD 患者的治疗水平和生活质量。