“垃圾”RNA片段在蛋白质生产和细胞应激反应中发挥作用

科学家们发现，一些被认为是垃圾的RNA片段在抑制某些信使RNA的产生方面起着功能性作用，似乎有助于细胞对氧化应激作出反应。

　　

科学家们发现，一些被认为是垃圾的RNA片段在抑制某些信使RNA的产生方面具有功能作用，似乎有助于细胞对氧化应激作出反应。

所讨论的片段是内含子，转移RNA子集的短序列，在蛋白质构建过程中帮助指导氨基酸链组装的RNA分子。这些内含子一直被认为对细胞是无用的，因为它们必须在tRNA发挥作用之前被剪掉。

在一项新的研究中，俄亥俄州立大学的研究人员表明，一些内含子附着在将遗传信息转化为蛋白质的分子的关键部分上，导致它们降解——从而取消蛋白质的生产。在将细胞暴露于氧化应激的实验中，一种内含子在这些条件下保持高度稳定，而不是分解，这暗示一些内含子可能是细胞进化生存工具包的一部分。

多年来意想不到的观察结果让科学家们开始研究他们所谓的“fitRNAs”（trna的自由内含子的简称）的功能作用：与其他RNA分子之间不太可能的测序关系，细胞使用的各种方法来丢弃它们，以及在压力条件下一些（但不是全部）内含子的过度表达。

“没有人预料到内含子的功能。但我认为它们没有功能，而细胞认为应该有六种或更多不同的方法来摧毁它们，这是不合理的，”资深作者、俄亥俄州立大学分子遗传学教授安妮塔·霍珀（Anita Hopper）说。

“如果它们只是垃圾，细胞为什么要优先对待它们？”我们认为一定存在某种函数。在过去的五年里，我们的团队设计了一些非常聪明的实验来证明这一点。”

这项研究2月11日发表在《分子细胞》杂志上。

转运RNA （tRNA）与信使RNA （mRNA）通过互补的方式构建蛋白质，这意味着tRNA序列与mRNA分子上的互补序列配对，以确保在构建蛋白质时将正确的氨基酸添加到链上。

几年前，霍珀的研究小组以酵母为研究模型，发现一些被截断的内含子序列与mRNA序列是互补的，这表明内含子可能对翻译遗传密码很重要。含有内含子的tRNA家族有10个，每个内含子家族都以不同的方式被破坏。这项研究的重点是其中两个家庭。

研究人员发现，一旦从tRNA中释放出来，这些带有互补序列的浮动内含子就会与特定的mrna结合，从而导致mrna分解，从而无法产生蛋白质。实验证实了明显的反比关系：删除或诱导fitRNAs过表达分别导致相应的靶mRNA增加或减少。

该研究的第一作者、霍珀实验室的博士后研究员雷吉娜·诺斯特莫（Regina Nostramo）说，fitRNA的功能看起来与microRNAs类似，microRNAs是一种抑制基因蛋白质构建功能的小片段RNA（也曾被认为是垃圾），但两者有显著区别。

microrna与Argonaute家族的蛋白质相互作用，降解信使RNA，“但由于这种酵母物种中没有Argonaute蛋白，因此发生了其他事情，信使RNA仍在被降解。”所以这是一个类似的机制，但发生的细节是不同的，”诺斯特莫说。

霍珀指出，还有另一个区别：microrna始终附着在其目标信使rna的相同非编码“种子”区域，但释放的内含子与包含蛋白质构建指令的mRNA部分结合。

“所以它不仅是一种新发现的小的非编码RNA，而且以一种新颖的方式运作，”她说。

研究人员说，内含子具有抑制蛋白质产生的能力，这表明内含子给细胞带来了优势。合著者Paolo Sinopoli是Hopper实验室的一名三年级分子遗传学学生，他确定了至少33个mrna，这些mrna被一个内含子家族选中作为本研究的重点。虽然它们不属于单一类别，但受影响的蛋白质往往与细胞分裂和繁殖有关。

“我们的问题是，‘为什么内含子一开始就存在？’我们从tRNA中看到，它们存在于人类、小鼠、果蝇和酵母中。所以它们存在于所有这些生物体中，尽管它们看起来效率低下，但生物学中效率低下的东西往往不会留下来。”

在经历氧化应激的细胞中，一种fitRNA的丰度和稳定性为它们的重要性提供了线索，研究小组将继续通过将细胞暴露于热应激、饥饿和其他具有挑战性的环境中来研究。

“也许细胞使用这些小内含子作为基因表达的负调节因子——因为它们在特定条件下不会被破坏，”霍珀说。“也许它们在健康条件下对细胞的作用很小，但在压力下，当它们中的一些稳定下来时，它们可能会发挥非常重要的作用。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、佩洛托尼亚大学本科生奖学金和俄亥俄州立大学本科生研究奖学金的支持。

其他共同作者都来自俄亥俄州立大学，包括Alicia Bao（现就职于托马斯·杰斐逊大学）、Sara Metcalf和Lauren Peltier（现就职于托莱多大学）。