编辑推荐：
为探究脂质、新型非他汀降脂药物靶点基因与骨质疏松（OP）、骨密度（BMD）的遗传关联，研究人员开展孟德尔随机化（MR）研究。结果发现特定甘油三酯（TG）与 OP、BMD 相关，ANGPTL3 和 APOC3 抑制剂可增加 BMD，为 OP 治疗提供新靶点。
在人体的奇妙 “大厦” 里，骨骼就像坚实的梁柱，支撑着整个身体的运转。然而，骨质疏松（Osteoporosis，OP）这一 “隐匿的杀手” 正悄然威胁着人们的骨骼健康。它是一种渐进性的代谢性骨病，会打破骨稳态的平衡，让骨骼结构变得脆弱，强度下降，骨折的风险也大大增加。骨密度（Bone Mineral Density，BMD）作为诊断 OP 的重要指标，其数值的高低直接关系着骨折风险，也给全球健康带来了沉重的负担。但目前 OP 的发病机制还未完全明确，有效的治疗措施也十分有限。
在众多复杂的致病因素中，脂质代谢紊乱近年来备受关注。流行病学调查发现，血脂异常与 OP、低 BMD 以及骨折风险增加有关。不过，脂质代谢和骨代谢之间的联系却充满争议。比如胆固醇（CHOL），有的研究认为它能促进骨钙化，维持骨代谢平衡，可也有研究表明它会加速骨脱钙。甘油三酯（Triglyceride，TG）与 BMD 的关系同样扑朔迷离，有的研究显示高 TG 水平对骨折有保护作用，与 BMD 呈正相关，可其他研究却得出相反的结论。就连降脂药物在 OP 治疗中的作用也存在分歧，他汀类药物的效果在不同研究中差异巨大。这些矛盾的研究结果，很大程度上是由于混杂因素、环境因素以及反向因果关系的干扰。
为了拨开重重迷雾，福建医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《BMC Musculoskeletal Disorders》杂志上。
研究人员主要运用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）这一强大的研究方法。该方法利用工具变量（Instrumental Variables，IVs）分析全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）的汇总数据，能有效减少混杂因素等带来的偏差。研究数据来源于欧洲血统人群的 GWAS 数据，包括 179 种脂质物种数据集、骨质疏松和全身骨密度数据集等。
研究结果主要分为两部分：
- 两样本双向 MR 分析：正向 MR 分析发现，经过 Bonferroni 校正后，TG (51:3)（OR = 1.0029；95% CI：1.0014 - 1.0045；P = 0.0002；Padjust = 0.0077）和 TG (56:6)（OR = 1.0021；95% CI：1.0008 - 1.0033；P = 0.0011；Padjust = 0.0355）会增加 OP 的发病风险，而 TG (51:2)（OR = 0.9543；95% CI：0.9148 - 0.9954；P = 0.0298）与 BMD 降低有关。反向 MR 分析则表明，OP 对 TG (51:3) 和 TG (56:6) 水平，以及 BMD 对 TG (51:2) 水平均无明显的因果影响。这说明在正向 MR 中，不存在明显的反向因果偏差。
- 药物 - 靶点 MR 分析：研究发现，基因预测的 ANGPTL3 高表达与 BMD 降低相关（OR = 0.8817；95% CI：0.8019 - 0.9694；P = 0.0093），而 ANGPTL3 抑制剂可增加 BMD（OR = 1.1342；95% CI：1.0393 - 1.2290；P = 0.0093）；APOC3 高表达也与 BMD 降低有关（OR = 0.9518；95% CI：0.9190 - 0.9858；P = 0.0058），APOC3 抑制剂同样能增加 BMD（OR = 1.0506；95% CI：1.0155 - 1.0857；P = 0.0058）。此外，对冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）的阳性对照分析显示，ANGPTL3 和 APOC3 与 CHD 风险存在预期的关联，进一步验证了研究的有效性。
在讨论部分，研究人员指出，这是首次全面探究 179 种脂质物种与 OP、BMD 遗传关联，以及评估新型非他汀降脂药物靶点基因对 BMD 因果效应的研究。TG (51:3)、TG (56:6) 与 OP 风险增加相关，TG (51:2) 与 BMD 降低相关，这为脂质与 OP、BMD 的关系提供了新的遗传学证据。同时，ANGPTL3 和 APOC3 抑制剂可增加 BMD，表明它们有望成为治疗或预防 OP 的新型药物靶点。
不过，该研究也存在一定的局限性。MR 分析虽然能揭示遗传关联的方向，但无法完全替代真实世界的临床试验，其临床意义还需通过严格的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）进一步验证。而且，尽管敏感性分析表明 IVs 的有效性和稳健性，但仍可能存在残余的异质性导致偏差。另外，研究仅使用了欧洲血统人群的 GWAS 数据，在应用于其他种族和人群时需要谨慎解读。
总的来说，这项研究为 OP 的研究开辟了新的方向，为后续开发基于 ANGPTL3 和 APOC3 的非他汀类药物治疗 OP 提供了重要的遗传学依据，也为进一步开展临床研究和基础研究奠定了坚实的基础。未来，期待更多严谨的研究能深入探索这些潜在药物靶点的作用机制，将遗传学研究成果转化为切实有效的临床治疗手段，为全球众多 OP 患者带来新的希望。
