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间充质基质细胞（MSCs）在组织修复和免疫调节方面极具潜力，但其分泌组受多种因素影响，机制不明。研究人员分析不同来源 MSCs 在不同条件下的分泌组，发现 iMSCs 与组织来源 MSCs 功能相似。这为优化 MSCs 疗法提供依据。
在生命科学和医学领域，间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal Cells，MSCs）是一类具有多向分化潜能的细胞，它们如同身体里的 “万能修理工”，在组织修复和免疫调节等方面发挥着重要作用。然而，MSCs 就像神秘的宝藏，虽潜力巨大，却存在诸多未解之谜。其治疗潜力的发挥依赖于分泌组，可分泌组会因细胞来源、供体差异以及所处的微环境信号不同而发生显著变化。目前，人们对这些差异背后的机制知之甚少，也不清楚如何根据具体应用选择最合适的 MSC 来源，这就好比在错综复杂的迷宫中迷失了方向，严重阻碍了基于 MSCs 的细胞疗法的发展。
为了突破这些困境，来自澳大利亚莫纳什大学（Monash University）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 MSCs 的分泌组，开展了一项深入研究，并将成果发表在《npj Regenerative Medicine》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，构建了包含多种组织来源（骨髓、脂肪组织、脐带）以及不同批次的临床级和商业级诱导多能干细胞来源的 MSCs（induced Pluripotent Stem Cell-derived Mesenchymal Stromal Cells，iMSCs）的工作细胞面板。接着，通过二维液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术对 MSCs 分泌组进行全面的蛋白质组学分析。同时，采用体外伤口愈合、血管生成和免疫调节等实验模型，来评估不同 MSCs 条件培养基（Conditioned Medium，CM）的功能效应。
下面来看具体的研究结果：
- 炎症激活 MSCs：研究人员利用炎症细胞因子（如 IFNγ 和 TNFα）刺激 MSCs，成功诱导出 MSC2 表型。通过检测 HLA - ABC、HLA - DR 表面标记的上调以及 IDO 分泌量的增加，证实了炎症激活的成功。并且发现，不同来源的 MSCs 在激活后，IDO 分泌量存在差异，iMSCs 分泌的 IDO 最多12。
- MSC 分泌组的特征：通过 LC - MS/MS 分析，在静止和激活状态的 MSCs 条件培养基中分别鉴定出 504 种和 746 种分泌蛋白。主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）显示，炎症激活和细胞来源对 MSC 分泌组有显著影响。静止分泌组富含细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）和促再生蛋白，而激活分泌组则富含趋化和免疫调节蛋白34。
- 激活 MSCs 的保守蛋白特征：研究鉴定出 43 种在静止和激活分泌组之间差异表达的保守蛋白。这些蛋白参与了 MSCs 的关键功能，如 IDO 抑制 T 细胞增殖、PTGES3 参与炎症和免疫调节等。此外，还发现静止分泌组的蛋白主要参与 ECM 沉积和重塑等过程，而激活分泌组的蛋白主要与免疫调节过程相关56。
- 不同来源 MSC 分泌组的差异：不同来源的 MSC 分泌组存在明显差异。在静止和激活状态下，iMSC 分泌组都最为独特，且与脐带来源的 MSC（Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stromal Cells，UC.MSCs）分泌组最为相似。功能富集分析表明，iMSCs 和 UC.MSCs 的分泌组反映了其干细胞样和发育特性，而成年组织来源的 MSC 分泌组则与组织稳态和纤维化相关78。
- 静止和激活 MSCCM 的功能效应：体外实验表明，静止 MSCCM 能促进伤口愈合和血管生成，而激活 MSCCM 则能诱导巨噬细胞向 M2 表型极化并抑制 T 细胞增殖。例如，静止 iMSC 和 UC.MSC 的 CM 能使成纤维细胞增殖和迁移更快，促进伤口愈合；激活 UC.MSC 的 CM 能最强效地诱导巨噬细胞极化910。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究首次全面地描绘了不同组织来源、供体和 iPSC 平台的静止和激活 MSCs 的分泌组图谱，填补了人们对 MSC 生物学认知的关键空白。研究证实了 iMSCs 能够重现免疫调节可塑性和 MSC2 表型，这为 iMSCs 作为细胞疗法的应用提供了有力支持。同时，研究还发现 MSC 来源对分泌组的影响比功能表型更大，强调了在开发 MSC 疗法时，理解 MSC 来源变异性的重要性。此外，通过对分泌组差异的研究，有助于确定针对特定应用的最佳 MSC 来源，为开发更有效的基于 MSC 的疗法提供了理论依据。例如，在治疗需要组织再生的疾病时，可以选择静止分泌组富含促再生蛋白的 MSC；在治疗免疫相关疾病时，则可以选择激活分泌组富含免疫调节蛋白的 MSC。这项研究为生命科学和医学领域在 MSCs 研究方面开辟了新的道路，为未来更精准、更有效的细胞疗法奠定了坚实基础。
