二氧化碳催化转化为七元杂环及其多米诺骨牌转化为双环恶唑烷酮

将二氧化碳（CO2）转化为有价值的杂环化合物具有很大的合成价值，但通常仅限于五元和六元环化合物。在这里，作者报告了一种催化方法，将这种可再生碳转化为七元杂环，结合了银催化的炔/CO2偶联和随后的碱催化的环扩张。

　　

二氧化碳转化新突破：七元杂环及双环恶唑烷酮的催化合成

近日，来自西班牙加泰罗尼亚化学研究学院（Institute of Chemical Research of Catalonia，ICIQ-Cerca）的研究人员在《自然通讯》（Nature Communications）期刊上发表了一篇重要论文，论文标题为 “Catalytic transformation of carbon dioxide into seven-membered heterocycles and their domino transformation into bicyclic oxazolidinones”。这一研究成果在二氧化碳转化领域具有里程碑意义，为将二氧化碳这一温室气体转化为高价值化学品开辟了新途径，有助于推动可持续化学和绿色化学的发展，在制药、材料合成等多个领域展现出广阔的应用前景。

一、研究背景

在现代可持续化学、催化化学和合成化学领域，将温室气体二氧化碳升级转化为有价值的产品一直是极具吸引力的目标。二氧化碳作为一种丰富、廉价且可再生的碳源，其在催化转化中的应用研究主要聚焦于改进现有工艺或通过 “自下而上” 的方法探索新的转化途径，以进一步提高其作为碳原料的价值。

在众多研究方向中，合成杂环化合物（如环状碳酸酯 / 氨基甲酸酯）是该领域较为热门的研究内容。在过去十年间，这方面的研究广泛开展。这些基于二氧化碳的杂环化合物具有多种应用，可作为非质子性介质、精细化学品的前体以及可聚合单体等。此外，功能化的环状碳酸酯还能作为过渡金属催化的脱羧立体选择性环化、烯丙基和炔丙基化学中的结构单元。

然而，目前在该领域存在一个主要限制：虽然已经有高效的方法合成五元（5MCCs）和六元（6MCCs）环状碳酸酯，但对于更大环的环状碳酸酯，如七元环状碳酸酯（7MCCs），其合成却面临诸多困难。据研究人员所知，此前仅有少量关于制备七元碳酸酯的报道，且这些报道多采用化学计量方法，在聚合物开发的背景下进行，难以满足实际应用的需求。同时，利用二氧化碳制备具有药学潜力中间体的研究逐渐受到关注，但目前使用二氧化碳制备结构简单的恶唑烷酮及相关化合物的研究，其结构范围较为有限，更先进的双环恶唑烷酮骨架难以通过已知方法获得。

二、研究材料与方法

（一）材料

研究中使用了多种材料，主要包括 1,4 - 炔二醇、二氧化碳、各种碱催化剂（如 DIPEA、NMM、DMAP、DBU、DABCO 等）、银催化剂（AgOAc）、配体（JohnPhos、DavePhos 等）、溶剂（ACN、THF、DCM、Tol 等）以及用于后续反应的各种试剂（如、羟胺试剂、酰氯等）。

（二）方法

1. 两步法合成七元环状碳酸酯：以 O - 保护的 1,4 - 炔二醇（1a）为起始原料，在催化量的 AgOAc 和 JohnPhos 存在下，于 75 °C、10 bar 二氧化碳压力的乙腈（ACN）介质中反应，这是第一步反应。反应结束后，在酸性条件下进行原位脱保护，得到游离醇的五元 α- 亚烷基碳酸酯 2a。随后，将 2a 在碱催化下进行第二步反应，转化为目标产物七元环状碳酸酯 3a。在这一过程中，研究人员对不同的碱催化剂、溶剂以及反应时间等条件进行了筛选和优化。
2. 一锅法合成探索：为了进一步提高合成效率，研究人员尝试设计一锅法催化方案。一方面，考虑使用不同且更刚性的底物设计（化合物 5），使 1,4 - 炔二醇两端通过芳基片段在 2 - 和 3 - 位连接，这样可以使 1,4 - 炔二醇的初始羧化、随后的脱保护和异构化步骤在无需分离中间 α- 亚烷基碳酸酯物种的情况下进行，从而直接分离得到双环七元酰基碳酸酯 6a - 6c。另一方面，对部分七元酰基碳酸酯（3a、3b、3f、3g 和 3s）进行一锅法合成尝试，也获得了与两步法相当的目标产物分离产率。
3. 七元环状碳酸酯的转化反应：利用七元环状碳酸酯 3 的固有酰基功能作为关键反应片段，研究人员开展了一系列合成应用探索。例如，用处理 3g 可得到五元环状碳酸酯 7；在催化量的 DBU 或 Cu 催化下，3g 可转化为双环 (5 + 6) 环状碳酸酯 8；用羟胺试剂处理 3a 可得到酮亚胺基七元环状碳酸酯 9 和 10，当用OH?HCl 处理 3a 时，可通过分子内多米诺序列生成双环恶唑烷酮 11。此外，还对不同的七元酰基碳酸酯进行反应，以扩大双环恶唑烷酮的合成范围，并对 11a 进行修饰，得到多种衍生物。研究人员还设计了炔 - 1,4 - 氨基醇 18，通过类似的一锅法催化合成七元氨基甲酸酯 20，并尝试合成八元环状氨基甲酸酯，但产率较低。同时，对七元环状碳酸酯 9 进行开环反应，与不同的亲核试剂（如 BnOH、BnSH、吗啉等）反应，得到相应的开环产物。
4. 机理研究实验：进行了一系列控制实验来探究反应机理和七元酰基碳酸酯的独特反应性。例如，使用 1,3 - 炔二醇代替 1,4 - 炔二醇进行一锅法反应，观察到中间体 29 的大量生成，升温后可得到六元酰基碳酸酯 30；测试 3a 在 70 °C 下的热稳定性；对硅基保护的 2a 进行脱硅基化反应，观察产物的生成情况；对酮亚胺基七元碳酸酯 9 进行热活化，观察其异构化情况；尝试以六元环状碳酸酯 30 为起始原料合成 (5 + 5) 双环恶唑烷酮等。

三、研究结果

（一）筛选和优化研究

研究人员最初设想通过 Ag 促进的级联反应制备七元杂环，但基于 1,2 - 炔二醇和二氧化碳制备酰基功能化五元环状碳酸酯的方法无法有效用于 1,3 - 和 1,4 - 炔二醇制备六元和七元类似物。因此，他们采用了两步法策略。在第一步反应中，O - 保护的 1,4 - 炔二醇（1a）在 AgOAc/JohnPhos 催化下与二氧化碳反应，经酸性脱保护后可高产率（>95%）得到五元 α- 亚烷基碳酸酯 2a。在第二步反应中，研究人员对多种碱催化剂进行筛选，发现 DIPEA 作为碱催化剂时，将中间体碳酸酯 2a 转化为七元环状碳酸酯 3a 的产率较低（12%）。NMM 和 DMAP 的效果稍好，当 DMAP 用量增加到 20 mol% 时，3a 的产率可达 57%。强 N - 杂环碱 DBU 虽能使底物完全转化，但对 3a 的化学选择性较低（<10%）。而 DABCO 表现出显著优势，当使用 20 mol% 的 DABCO 时，3a 的产率可达 75%（分离产率 73%）。对溶剂效应的研究表明，使用 DCM 作为溶剂时，3a 的产率略高（79%，分离产率 78%）。延长第二步反应时间至 24 h 会使 3a 的产率降低至 56%，这表明 3a 存在分解现象，且 1H NMR 监测发现有由 7MCC 开环聚合引发的低聚物存在，这也说明了 3a 的热力学稳定性低于五元类似物。在优化条件下，可有效抑制热力学更稳定的双环衍生物 4a 等副产物的形成，证明了该催化方法对 7MCC 的化学选择性受动力学（即催化剂）控制，可减少寄生底物转化途径（如开环聚合）。此外，尝试制备八元类似物 3a 未成功，可能是由于热力学和动力学原因。

（二）反应条件拓展和优化

以表 1 中第 14 项的反应条件为起点，研究人员进一步考察了各种 1,4 - 炔二醇与二氧化碳经两步催化转化为酰基功能化七元环状碳酸酯的反应范围。结果表明，1,4 - 炔二醇中和的变化是可行的，能够得到结构多样的五元前体（化合物 2）和七元酰基碳酸酯（化合物 3），且分离产率通常较好。多种线性、支链、环状烷基、功能化烷基（烯丙基、乙烯基）以及取代芳基取代基（包括较大的 2 - 萘基）在该反应体系中均具有耐受性。例如，含有额外乙烯基的七元酰基碳酸酯 3p 产率为 65%，由亚油酸衍生的 3r 产率为 68%，这表明该方法可用于合成更复杂 / 功能化的结构。总体而言，通过两步催化法可获得可观产率的七元酰基碳酸酯 3（大多数产率 > 60%），显著拓展了较大环环状碳酸酯的化学空间。同时，研究发现具有取代键的 2 型底物不利于环扩张反应。通过 NMR 分析（）、IR 光谱（）和 X 射线衍射（以 3a 为例）等手段，证实了 7MCCs 的原子连接性和结构特征。此前，尚未有通过晶体学表征的七元环状碳酸酯的报道。

为了提高合成七元环状碳酸酯的催化效率，研究人员探索了一锅法催化方案。首先，使用更刚性的底物设计（化合物 5），使反应无需分离中间产物，直接以高达 70% 的产率分离得到双环七元酰基碳酸酯 6a - 6c。随后，对部分七元酰基碳酸酯进行一锅法尝试，发现也能获得与两步法相当的目标产物分离产率，这表明合理设计的一锅法可进一步提高整体工艺效率。

（三）七元环状碳酸酯的合成探索和多米诺转化

以 3a 和 3g 为例，研究人员利用七元环状碳酸酯 3 的酰基功能开展合成应用研究。用处理 3g 得到五元环状碳酸酯 7，产率为 85%，这是由于酰基片段还原生成的仲醇可引发 Payne 型异构化，导致热力学驱动的异构化反应。在催化量的 DBU 存在下，3g 转化为双环 (5 + 6) 环状碳酸酯 8 的产率为 23%，而在 Cu 催化下，产率可显著提高至 80%，这种部分张力的双环碳酸酯在开环聚合制备聚碳酸酯结构方面具有潜在应用价值。

用羟胺试剂处理 3a，当使用- 烯丙基或-OBn 的 HCl 盐时，可顺利得到酮亚胺基七元环状碳酸酯 9（79%）和 10（71%）。当使用未保护的试剂OH?HCl 处理 3a 时，通过分子内多米诺序列生成双环恶唑烷酮 11，产率为 80%，该过程涉及酮亚胺基团的形成，随后作为分子内亲核试剂引发碳酸酯开环和氧杂 - Mannich 型加成反应，形成双环氨基甲酸酯。

基于 11a 的成功合成，研究人员通过改变起始的七元酰基碳酸酯（3），评估了该结构的更广泛合成范围，并探索了在骨架其他位点进行转化以最大化结构多样性的潜力。通过不同的七元酰基碳酸酯 3 进行羟胺引发的多米诺级联反应，可制备 11a - f，产率高达 80%。芳基和（功能化）烷基在该多米诺序列中均具有耐受性，如基于乙烯基的 11d 为进一步修饰骨架结构提供了合成手柄。由于环闭合形成吡喃环时空间位阻增加，化合物 11f（65%，相对立体化学通过 GOESY NMR 确定）需要更长的反应时间（48 h）。

研究人员还采用了不同策略对 11a 进行修饰。用 3,5 - 二硝基苯酚在 NaH 存在下保护 11a 中的 N - OH 片段，生成氨基甲酸酯醚 12（未分离），然后用 Eosin B 促进光化学还原 12，得到 N - 未保护的双环恶唑烷酮 13a，总产率为 51%。13a 可进一步用 BnBr/NaH 进行烷基化，得到 13b（65%）。11a 与吲哚美辛（一种非甾体抗炎药）在标准酯化条件下（DCC/DMAP）顺利共轭，得到 14（83%）。还通过 N - OH 键与炔丙基酯的迈克尔加成反应进行形式醚化，得到 15（85%）。通过不同的醚化程序还得到了化合物 16（85%）和 17（67%），这些结果表明双环恶唑烷酮中的 N - 功能化 / 取代反应相对简单。

研究人员设计了炔 - 1,4 - 氨基醇 18，通过类似制备 7MCCs 的一锅法催化方法，经中间五元环状碳酸酯 19，可轻松制备七元氨基甲酸酯 20a - g（除 20d 产率为 47% 外，其余通常 > 70%），杂环上带有各种取代基。尝试扩展该方法合成八元环状氨基甲酸酯（20h - j）时，产率较低，这是目前该方法的一个局限性。不过，这些结果表明通过改变底物中杂原子的性质可以获得其他类型的产物。

为了利用双环恶唑烷酮 13a 中的游离 -NH 基团，用正丁基锂活化后与酰氯反应，得到化合物 21（61%），它与已知的生物活性调节剂恶唑烷酮 OSL07 结构相似，为研究其生物活性和药用价值提供了可能。

与形成双环恶唑烷酮 11 的分子内化学反应不同，研究人员对 7MCC 9 与各种亲核试剂进行开环反应。以 9 和 BnOH 为原料，在 TBD 催化下，于温和反应条件下合成了不对称线性碳酸酯 22（47%）。用 BnSH 代替 BnOH，在类似条件下可顺利得到硫代碳酸酯 23（66%）。胺亲核试剂（如吗啉）也可有效使 9 开环，得到 24（78%，为区域异构体混合物，）。对乙烯基取代的七元环状碳酸酯 3p 进行 Pd 催化的脱羧胺化反应，得到 α - β - 不饱和酮 25（58%，单一立体异构体 E）。3p 中的乙烯基还可用于基于 TMS 的咔唑作为自由基前体的自由基促进脱羧双官能化反应，得到二咔唑取代的 26（30%）。

（四）机理研究

控制实验表明，使用 1,3 - 炔二醇代替 1,4 - 炔二醇进行一锅法反应时，可近乎定量地生成中间体 29，升温至 50 °C 可得到目标六元酰基碳酸酯 30，但含有约 16% 的前体 29 且难以分离，这表明一锅法合成其他类型的酰基碳酸酯是可行的。3a 在 70 °C 下热稳定性测试显示，18 h 后大部分初始物质仍保持完整。硅基保护的 2a 在典型脱硅基条件下（TBAF）反应，得到双环碳酸酯 8，产率为 47%，表明在这些条件下具有不同的化学选择性。酮亚胺基七元碳酸酯 9 热活化时，转化率较低且未形成预期的双环恶唑烷酮 17，可能是由于酮亚胺片段的空间位阻较大，降低了杂环有效异构化的构象可能性。以六元环状碳酸酯 30 为起始原料合成 (5 + 5) 双环恶唑烷酮时，只能通过 1H NMR 观察到原位形成的酮亚胺衍生的 31，且 31 在该条件下不稳定，这表明只有 3 型七元酰基碳酸酯具有足够的反应性，能够形成 11 型双环恶唑烷酮药效基团。

四、研究结论与讨论

研究人员成功开发了一种催化方法，可将二氧化碳转化为热力学上不利的酰基功能化七元环状碳酸酯。该过程可以通过两步法或一锅法实现，以 1,4 - 炔二醇和二氧化碳为前体。这一成果显著扩展了可从二氧化碳衍生的较大环杂环化合物的种类，为制备代表性不足的双环恶唑烷酮药效基团提供了通用途径。控制实验揭示了七元环状碳酸酯与五元 / 六元环状碳酸酯在反应性上的差异，使得七元环状碳酸酯成为涉及羟基 - 酮亚胺官能团中间体的多米诺过程的理想合成子。

该研究的重要意义不仅在于为二氧化碳的转化利用提供了新的策略，还在于其在药物研发和材料合成领域的潜在应用价值。通过这种方法制备的七元环状碳酸酯及其衍生物，有望作为新型药物分子或材料的结构单元，推动相关领域的发展。同时，该研究也为后续进一步探索二氧化碳参与的复杂反应提供了思路，展示了通过合理设计底物和反应条件，利用二氧化碳构建复杂合成子的巨大潜力，对可持续化学的发展具有重要的推动作用。