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为解决 HR+乳腺癌对帕博西尼（palbociclib）耐药问题，研究人员开展了 TMEM45A 与耐药及细胞糖酵解关系的研究。结果发现 TMEM45A 促进耐药和糖酵解，工程外泌体可增强帕博西尼敏感性。该研究为乳腺癌治疗提供新靶点和策略。
在女性健康领域，乳腺癌是一颗不容忽视的 “毒瘤”，尤其是激素受体阳性（HR
+）的乳腺癌，占比约 70%。CDK4/6 抑制剂，如帕博西尼（palbociclib），为 HR
+晚期乳腺癌患者带来了新希望，能延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但好景不长，耐药问题逐渐凸显，许多患者在治疗过程中，药物疗效大打折扣，这让寻找新的治疗靶点变得刻不容缓。
中山大学附属第三医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于跨膜蛋白 45A（TMEM45A），深入探究其与帕博西尼耐药以及细胞糖酵解之间的关系。最终发现，TMEM45A 在帕博西尼耐药的乳腺癌细胞中高表达，不仅促进肿瘤进展，还与细胞糖酵解增强密切相关。更重要的是，通过构建工程外泌体输送靶向 TMEM45A 的小干扰 RNA（siRNA），能有效增强乳腺癌细胞对帕博西尼的敏感性。这一成果为 HR+乳腺癌的治疗开辟了新方向，有望帮助更多患者战胜病魔。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法有：通过生物信息分析筛选与帕博西尼耐药相关基因；利用细胞实验，如构建耐药细胞系、转染和感染技术、细胞增殖和凋亡检测、糖酵解相关指标检测等探究 TMEM45A 功能；借助动物实验，包括细胞系来源的异种移植（CDX）和患者来源的异种移植（PDX）模型，验证 TMEM45A 在体内的作用；运用基因集富集分析（GSEA）探索相关信号通路。
研究结果
- TMEM45A 与乳腺癌帕博西尼耐药和糖酵解相关：研究人员培养出帕博西尼耐药细胞系 MCF7-PalR 和 T47D-PalR，发现它们对帕博西尼的耐药性显著增强，且葡萄糖摄取增加。通过分析公共数据库，确定 TMEM45A 可能与帕博西尼耐药和糖酵解相关。进一步实验表明，敲低 TMEM45A 可降低帕博西尼的半数抑制浓度（IC50），减少葡萄糖摄取，且高表达 TMEM45A 的患者肿瘤组织中 18F-FDG 摄取和 Ki67 表达更高。
- TMEM45A 抑制乳腺癌细胞周期停滞、凋亡并促进增殖：敲低 TMEM45A 可使更多细胞停滞在 G1期，联合帕博西尼处理效果更明显。同时，敲低 TMEM45A 会增加 Annexin V+细胞比例，抑制细胞增殖，联合帕博西尼处理对亲本和耐药细胞的增殖抑制作用更强。
- TMEM45A 促进乳腺癌细胞上皮 - 间质转化（EMT）和糖酵解：基因集富集分析（GSEA）显示，高表达 TMEM45A 与 EMT、缺氧和糖酵解通路相关。敲低 TMEM45A 可降低 EMT 标记蛋白和糖酵解相关基因的表达，联合帕博西尼处理进一步下调这些蛋白表达。此外，敲低 TMEM45A 还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，减少乳酸产生和葡萄糖摄取。
- TMEM45A 通过激活 AKT/mTOR 信号通路促进乳腺癌帕博西尼耐药和糖酵解：GSEA 分析发现高表达 TMEM45A 与 mTORC1 信号通路相关。耐药细胞中 AKT/mTOR 信号通路激活，敲低 TMEM45A 可抑制该通路，恢复帕博西尼对其的抑制作用。使用通路激活剂 SC79 可逆转敲低 TMEM45A 的抑制效果，体内实验也证实了 TMEM45A 通过激活该通路介导帕博西尼耐药。
- 构建和表征乳腺癌原代细胞来源的工程外泌体：研究人员从乳腺癌患者组织样本中提取原代肿瘤细胞，分离纯化外泌体并转染 siRNA。这些工程外泌体具有良好的靶向性、稳定性和生物相容性，能有效将 siRNA 递送至肿瘤细胞，显著下调 TMEM45A 表达。
- 生物工程外泌体在 PDX 模型中的抗肿瘤作用：在 PDX 模型中，联合使用工程外泌体和帕博西尼可显著抑制肿瘤生长，且工程外泌体在体内无明显毒性。免疫组化染色显示，工程外泌体可有效敲低肿瘤组织中 TMEM45A 水平，联合帕博西尼可抑制增殖标记物 Ki67 表达。
研究结论和讨论
本研究成功揭示了 TMEM45A 在 HR+乳腺癌帕博西尼耐药中的关键作用，它通过激活 AKT/mTOR 信号通路，促进糖酵解和 EMT，进而导致肿瘤进展和耐药。同时，利用工程外泌体输送 siRNA 靶向 TMEM45A，为克服帕博西尼耐药提供了一种新策略。虽然目前该方法尚未在临床得到验证，TMEM45A 对其他 CDK4/6 抑制剂耐药的作用也有待研究，但这项研究无疑为乳腺癌治疗领域点亮了一盏新的明灯，为后续研究和临床实践提供了重要的理论依据和潜在方向，有望为乳腺癌患者带来更多的生存希望。
