ERK-USP9X 协同调控胸苷激酶 1（TK1）：驱动肿瘤生长的双重机制及潜在治疗靶点

为探究胸苷激酶 1（TK1）在肿瘤中的作用机制，研究人员开展相关研究。结果发现生长因子受体激活可增强 TK1 表达，其能促进 DNA 合成与糖酵解，驱动肿瘤生长。这揭示肿瘤发展机制，为癌症治疗提供潜在靶点。

　　胸苷激酶 1（Thymidine kinase 1，TK1）是 DNA 合成过程中的关键酶，在多种癌症中高表达。然而，其表达升高的潜在机制以及对肿瘤代谢的影响尚不清楚。研究显示，生长因子受体的激活会增强 TK1 的表达。用表皮生长因子或胰岛素样生长因子 1 处理，会诱导细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）与 TK1 结合，随后 ERK1/2 使 TK1 的 S13 和 S231 位点磷酸化 。这种修饰会招募泛素羧基末端水解酶 9X（USP9X）来去除 TK1 的泛素化，从而阻止其被蛋白酶体降解。稳定后的 TK1 不仅能增强其依赖酶活性的脱氧胸苷一磷酸（dTMP）生成，为 DNA 合成提供原料；还能通过上调磷酸果糖激酶 / 果糖双磷酸酶 3 型（PFKFB3）的表达，在不依赖酶活性的情况下促进糖酵解。TK1 的这种双重作用推动了人类肝癌细胞的增殖以及小鼠肝脏肿瘤的生长。该研究揭示了生长因子通过 TK1 介导的 DNA 合成和糖酵解促进肿瘤发展的关键机制，突出了 TK1 作为癌症治疗潜在分子靶点的重要性。