清华大学揭示IgG重链RNA聚腺苷化和m6A修饰是稳定抗体分泌细胞生产抗体的关键

要让记忆B细胞有效地产生特异性抗体，或者自身免疫疾病中减少抗体产生，YTHDF1是一个潜在的关键靶点。它通过识别Ighg转录本3’UTR的m6A修饰维持IgG1抗体的稳定产生。

　　

B细胞利用表面的B细胞抗原受体（BCRs）识别抗原并启动信号传导。初始B细胞携带IgM-BCR和IgD-BCR，负责初始抗体反应，而记忆B细胞（MBCs）携带IgG-BCR，主要在抗原再次出现时作为抗体分泌细胞（ASCs）产生高滴度的特异性抗体。尽管对抗体的蛋白质水平研究广泛，但对抗体的RNA转录后修饰如何影响抗体稳态的研究却相对缺乏。

来自清华大学的研究人员研究了抗体分泌细胞（ASCs）中IgG1 mRNA的转录后修饰对IgG1抗体的产生和稳态有何影响。研究发现，IgG1 mRNA的m6A修饰和多聚腺苷酸化对于抗体分泌细胞中IgG1抗体的产生至关重要——mRNA多腺苷化和n6 -甲基腺苷（m6A）修饰维持抗体分泌细胞中IgG1抗体的产生。IgG重链由Ighg基因编码，其转录本的非翻译区3'端UTR有n6 -甲基腺苷（m6A）修饰位点，YTHDF1蛋白通过识别m6A与之相互作用，维持IgG抗体转录本稳态。B细胞特异性YTHDF1缺陷小鼠降低IgG1⁺抗体分泌细胞中Ighg1 mRNA的丰度，损害抗原免疫时IgG的产生。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中发现YTHDF1蛋白的表达增加，在免疫抑制治疗后降低。在狼疮小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可缓解症状。这些发现共同揭示了抗体RNA转录后修饰在抗体分泌细胞中维持IgG抗体转录本稳态的机制，并为SLE治疗提供了潜在的靶点。文章发表在新一期的《Immunity》期刊上。

研究亮点

他们用RNA序列分析显示，只有IgG亚类的重链转录本（Ighg）特有扩展的3'端30 UTR，其中包含有m6A修饰位点，是识别m6A的YTHDF1的结合靶点。通过RNA反义纯化（RAP）技术和YTHDF1 RNA免疫沉淀测序（RIP-seq），能够确认YTHDF1是Ighg1 mRNA的主要相互作用蛋白。

B细胞特异性YTHDF1缺陷小鼠在抗原免疫后NP特异性IgG抗体滴度降低，研究表明缺陷减少了IgG1的Ighg1 mRNA的丰度，损害了IgG产生，但不影响IgM抗体反应。此外，研究提示YTHDF1缺陷并不影响B细胞的发育、激活和分化过程、生发中心反应或抗体类别转换。

YTHDF1介导的m6A识别在IgG抗体产生中发挥重要作用。破坏核定位的剪接中间体Ighg1的m6A修饰，或破坏YTHDF1的核定位均降低了Ighg1转录本的稳定性和丰度。

单细胞RNA测序在系统性红斑狼疮患者中发现了一个具有过度YTHDF1表达的ASC亚群，该亚群在免疫抑制药物治疗后降低。

在狼疮小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可缓解症状。

这些发现共同揭示了ASCs中通过Ighg1 mRNA的聚腺苷化和m6A修饰来维持IgG抗体转录物稳态的机制。文章还讨论了YTHDF1在IgG产生中的作用可能存在的补偿机制，以及在SLE治疗中应用YTHDF1靶向药物的潜力和挑战。