夏宁邵教授、李少伟教授、顾颖副教授团队发现一种抗体间单向协同的病毒中和新机制

　　

中和抗体在机体抵御病毒入侵和相关疾病中具有重要作用，多个抗体的协同中和作用时有报道，也是抗体鸡尾酒疗法的理论依据。近日，夏宁邵、李少伟、顾颖团队发现一种通过抗体间相互作用、呈现单向协同现象的病毒中和新机制。

研究者前期发现戊型肝炎病毒（HEV）的两个中和抗体8C11和8H3在猴子保护实验中具有协同增强作用，可完全保护动物免受HEV的感染（Vaccine. 2005），但长期以来它们的协同作用机制和结构基础尚未被阐明。研究者利用亲和力增强共晶（co-crystal）技术获得HEV衣壳突出结构域E2s同时结合8C11和8H3的三元复合物结构，首次阐明了单独作用时亲和力低下的8H3抗体的中和表位，并反直觉地揭示了8H3是通过与预先结合的8C11抗体侧面发生额外相互作用而提升了两个数量级的亲和力，而不是一直以来直觉认为的8C11的结合导致E2s发生构象变化而增强了8H3的相互作用。令人意想不到的是，8C11与E2s的预先结合显著提升了8H3的结合力，而8H3的预先结合则对8C11与E2s的结合产生了拮抗作用，呈现出8C11对8H3的单向协同增强作用。这种增强作用也反映在了研究者之前首次发现的8C11直接裂解病毒的机制上（PNAS. 2019），即8H3进一步加入可显著提升8C11裂解病毒的能力；而如果预先加入8H3，8C11裂解病毒的能力则有所减弱（图1）。同时，研究者利用真病毒细胞HEV中和模型也验证了这种单向协同中和作用，并估算了8C11和8H3抗体间的协同作用最优剂量。最后，研究者利用分子动力学模拟计算，解释了8C11和8H3抗体间的主动结合，以及8H3结合的构象高度不稳定性出现了位阻效应拮抗了8C11的结合等现象（图2）。

图1 8C11和8H3的单向协同作用和裂解HEV类病毒现象

图2 HEV E2s上8H3的表位结构和8C11/8H3单向协同作用示意图

与现有的抗体协同作用方式不同，该研究首次发现了抗体间的单向协同作用，即产生增强或拮抗作用是与抗体的加入顺序相关。该发现提示除了可利用抗体－抗体的相互作用设计疗效更好的“超抗体”药物，也可借助单向协同作用设计依赖于加入顺序和剂量的增强－拮抗协同作用可调的鸡尾酒药物，丰富了抗体药物的设计策略。值得一提的是，夏宁邵团队历时14年自主研发成功的戊型肝炎疫苗（益可宁Hecolin??）于2012年12月在我国上市（Lancet. 2010），目前也已在国外上市和使用，是目前世界上唯一获准上市的戊肝疫苗，其有效成分为重组颗粒性抗原（HEV p239蛋白），接种后通过诱导机体产生大量的类8C11和类8H3中和抗体发挥作用（Nature Communications. 2020）。

近日，该研究成果以题为“Structural basis for the synergetic neutralization of hepatitis E virus by antibody-antibody interaction”的研究论文在线发表于《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）。该发现也是夏宁邵团队继首次阐明HEV中和抗体8C11表位和结构基础（PNAS. 2011）和首次发现8C11的直接裂解病毒中和机制（PNAS. 2019）后在抗体作用机制研究方面的又一重要成果。国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心郑明华、周立志、黄洋为该论文共同第一作者。夏宁邵、顾颖、李少伟和俞海为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门市科技重大专项和厦门市自然科学基金的支持。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408585121

（文/图 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）