在成熟神经元中发现新的纤毛拆卸途径

体积电子显微镜揭示了一种新的细胞过程，它对健康的大脑发育至关重要，对肿瘤的形成也有影响。

　　

尽管科学家们在180年前就对其进行了初步描述，但他们多年来一直未能理解从许多细胞类型（包括上皮细胞和神经元）表面延伸出来的单个毛发状结构的意义被称为初级纤毛，这些不动的细胞器和流体推进的运动纤毛之间的物理差异并不明显。在20世纪50年代，透射电子显微镜使研究人员能够区分这两种形式的纤毛的超微结构，以及初级纤毛在人类健康和疾病中的作用

现在，在最近发表的《Journal of Cell Biology》的一篇论文中，科学家们使用了一种新的电子显微镜技术，称为体积电子显微镜（vEM），来研究发育中的神经元上的初级纤毛在分化过程中是如何变化的这项研究为大脑和其他组织的发育和成人组织的关键过程提供了有价值的见解。

Carolyn Ott和她的团队发现了小脑中正在分化的颗粒细胞是如何永久性地破坏它们的初级纤毛的。

初级纤毛是重要的感觉细胞器，在细胞信号传导和发育中起重要作用。霍华德休斯医学研究所的细胞生物学家、该研究的合著者Carolyn Ott说：“有时人们认为（初级纤毛）是一根天线，因为它们被受体包裹着，纤毛能接收到的信息种类取决于细胞表达和移动到纤毛上的受体。所以，这是一个可调的信号结构。”

尽管大脑内的许多过程都涉及初级纤毛，但研究人员对细胞器超微结构的改变如何影响神经发育知之甚少。未成熟颗粒细胞（GCs）成为成人大脑中最丰富的神经元类型，为回答这个问题提供了一个独特的机会。

在发育过程中，配体sonic hedgehog （SHH）与祖GCs的初级纤毛上的受体结合，导致细胞的增殖、分化和向小脑更深层的迁移但是，一旦分化阶段开始，细胞就会停止对SHH的反应。此外，免疫荧光分析显示，与未成熟的GCs相比，分化期的GCs具有更少、更短的纤毛，而成年GCs很少具有这些结构。这表明这些细胞在成熟过程中分解了纤毛。然而，对这些细胞器进行足够的检查以充分表征这一分解过程对研究人员来说是一个挑战。

Ott说：“如果你做的是传统的EM，纤毛很难被发现。“它们是低频结构。每个细胞有一根纤毛。”

为了分析更多的初级纤毛，Ott和她的团队检查了公开可用的发育小鼠小脑的vEM数据集。由于GCs的发育阶段与它们在组织中的深度相对应，因此单个重建体积可以捕获不同成熟阶段的细胞。根据这些数据，Ott和她的团队确定，随着GC祖细胞的分化，初级纤毛会永久地解体。考虑到这种拆卸发生在有丝分裂后的细胞中，研究人员将这一过程命名为纤毛拆卸，以区别于发生在细胞分裂前的短暂纤毛拆卸。

在纤毛解构过程中检查初级纤毛的超微结构时，研究人员观察到许多分化的GCs具有完全封闭在细胞质膜腔内的短纤毛。这使得这些分解结构不受细胞外环境（如SHH）刺激的影响。

在纤毛解构过程中，Ott和她的团队还注意到，负责纤毛最初形成的母中心粒最终停靠在质膜上，但仍未连接。这让研究人员感到惊讶，因为科学家们只观察到几个中心粒对接而不形成纤毛的例子。研究人员发现了新的解构中间体，不同于在有丝分裂前纤毛拆卸过程中观察到的中间体，表明了不同的过程。然而，该团队无法将中间体排列成单一的线性路径。相反，他们认为有几种纤毛解构途径可能产生具有停靠母中心粒的未接合的成体gc。

耶鲁大学（Yale University）的细胞生物学家David Breslow没有参与这项研究，他说：“这是一项很好的研究，它结合了一些新技术和分析，回答了一些以前没有得到很好研究的关于初级纤毛的问题，并提出了一些有趣和意想不到的发现，这些发现将对该领域和更广泛的细胞生物界具有重要意义。一个有趣的问题是，有多少种不同的方法可以分解纤毛，这些过程的哪些版本在不同的生理环境中被使用。”Breslow希望研究人员能够意识到重新分析这些信息丰富的vEM数据集的潜力，从而获得对大脑和其他组织的新见解。“现在我们意识到，通过这样的工作，这些数据集可以挖掘与纤毛或其他细胞生物现象相关的其他类型的信息。”

虽然纤毛解构可能对其他纤毛祖细胞的分化很重要，但这一过程也可能在成神经管细胞瘤的发展中起作用。这些脑肿瘤是由小脑异常的GC增殖引起的，在某些类型的肿瘤中，肿瘤细胞具有原发性纤毛并对SHH信号作出反应这表明隐藏和分解纤毛对于防止可能导致癌症的SHH持续刺激很重要。Ott说：“了解纤毛发生了什么，可能对了解肿瘤哪里出了问题很重要，这有望找到新的靶点。”