Nature子刊：免疫防御细胞的路标

杀伤T细胞如何识别体内被病毒感染的细胞?身体外来物质以抗原的形式出现在这些细胞表面，就像路标一样。一种附属蛋白网络——伴侣蛋白——确保这一标志随着时间的推移保持稳定。歌德大学的研究人员现在已经对这一重要的细胞质量控制过程达成了全面的理解。他们对伴侣网络的结构和机制基础的描述刚刚发表在著名的科学杂志《自然通讯》上。这些新发现可能是疫苗开发等领域取得进展的先兆。

　　

   

   

图:完整组装的PLC抗原加工机械由抗原运输复合物TAP1/2、伴侣蛋白钙网蛋白、ERp57和tapasin，以及异二聚体MHC I(重链和轻链，分别为蓝绿色和绿色)组成。    

图片来源:Christoph Thomas & Robert Tampé，德国法兰克福歌德大学

生物经常受到病毒等病原体的入侵。我们的免疫系统会立即行动起来对抗这些病原体。首先触发先天非特异性免疫反应，随后是适应性或获得性免疫反应。在第二种防御反应中，被称为杀手T细胞的特化细胞毒性T淋巴细胞会破坏体内被感染的细胞，从而防止损伤扩散。人类拥有约2000万个具有不同特异性的T细胞克隆库，以对抗存在的大量感染因子。但是杀手T细胞是如何知道危险来自哪里的呢?它们如何识别潜伏着病毒的细胞内部出了问题?他们不能就这么一探究竟。

这时，抗原加工就开始起作用了。这个过程可以比作制作路标。分子条形码在细胞中被“加工”或组装，确切地说，是在内质网中。在制造过程中使用了特殊的分子，MHC I类分子。它们在分子机器——多肽装载复合物(PLC)中装载病毒入侵者的信息。这些信息包括多肽，即机体外来蛋白质的片段。这些片段还包含抗原表位，即引发特异性免疫反应的分子片段。在装载过程中，MHC i -肽表位复合物形成，这是一个路标，然后被运送到细胞表面，并以一种容易接近的形式呈现给杀手T细胞——我们几乎可以说它是在一个银盘上交给它们的。伴侣蛋白是一种特殊的附属蛋白，它能帮助细胞中具有复杂结构的蛋白质正确折叠，也起着重要的作用。

支持抗原加工的伴侣是钙调蛋白、ERp57和他帕素。但是它们是如何一起工作的呢?它们对抗原加工有多重要?法兰克福歌德大学和牛津大学联合开展的一项研究已经给出了答案，并发表在《科学》杂志上自然通讯． “通过这项研究，我们在理解细胞质量控制方面取得了突破，”法兰克福歌德大学生物化学研究所所长罗伯特教授说，Tampé。他解释了这个质量控制过程的逻辑如下:“MHC i -肽表位复合体，道路标志，需要非常稳定，并保持相当长的时间，因为适应性免疫反应不是立即开始的。需要3到5天才能开始。”所以，指示牌一天后一定不能倒塌;这将是灾难性的，因为免疫防御细胞将无法检测到被病毒感染的细胞。这将意味着它们不会破坏这些细胞，病毒将能够不受阻碍地继续传播。如果体内的一个细胞变异成了一个肿瘤细胞，也会出现类似的问题:这种威胁不会被发现。因此，必须建立一个质量控制系统。

正如研究表明的那样，陪伴者是核心过程组成部分:他们通过严格的选择给路标带来了长期的稳定性。通过拒绝大量可用物质中的短寿命病毒片段，他们确保只有装载MHC I复合体中最好和最稳定的肽表位的MHC I分子从肽装载复合体中释放出来。伴侣在这个选择过程中有不同的任务，这对适应性免疫反应是如此重要，Tampé说:“Tapasin作为催化剂，加速了次优肽表位与最佳表位的交换。相比之下，Calreticulin和ERp57被广泛应用。”这种协调一致的方法确保只有具有最佳肽表位的稳定的MHC I复合体到达细胞表面，并发挥引导杀伤T细胞到感染或突变细胞的作用。

研究指向什么方向?“我们现在更好地了解了哪些肽被装载，以及这是如何发生的。我们还可以更可靠地预测优势肽表位，换句话说，稳定的肽表位将被伴侣网络选择。”Tampé希望这些新发现将被证明对开发对抗病毒变异的未来疫苗有用。它们还可以促进未来肿瘤治疗的进展。这两个话题是直接相关的。但在肿瘤治疗中的应用肯定更加复杂，而且需要更长的时间。”

文章标题

肽负载复合物中MHC I质量控制的分子基础