溶血素的结构如何影响它们的活性？

在一项新的研究中，研究人员发现了粪肠球菌的溶血素是如何破坏细菌和哺乳动物细胞的。

　　

霍华德·休斯医学研究所的化学教授、研究员威尔弗雷德·范德东克说:“当你被粪肠杆菌感染时，与那些不能产生溶细胞素的细菌相比，你死亡的几率会增加5倍。”“细胞溶解素是一种重要的分子，自20世纪30年代以来就为人所知，我们的实验室直到2013年才确定了细胞溶解素的结构。”

令人担忧的是，粪肠杆菌对万古霉素具有耐药性，万古霉素是治疗细菌感染的最后手段。通过了解细胞溶解素如何影响细胞，研究人员希望阻止其产生，并减少致命感染的数量。

细胞溶解素由两个亚基组成，cyll“和cyls，”这两个亚基以前已经被证明可以杀死哺乳动物和细菌细胞。亚基的结构是在被称为大环的环的帮助下稳定下来的，大环钉住末端，防止结构展开。为了了解它们是如何工作的，研究人员替换了这两个亚基中的每个氨基酸，以确定哪些氨基酸是重要的。

“在对氨基酸残基进行突变后，我们对每个突变体进行了纯化和测试，看看它们是否具有抗菌活性，或者是否能溶解兔子的血细胞，”这篇论文的第一作者、范德东克实验室的研究生伊姆兰·拉赫曼(Imran Rahman)说。“我们发现两个亚基中的大环化对两种活性都很重要。”

此外，研究人员发现cyll“包含一个同样重要的铰链区域。拉赫曼说，铰链包含三个连续的甘氨酸残基，如果我们删除它们，cyll“变得非常不稳定，我们无法再纯化它。”

这些残基帮助cyll“在两种不同的形状之间转换:折叠刀和可以跨越细菌膜的细长形状。”“当它变长时，亚基可以在膜上制造孔，我们认为这就是甘氨酸残基的活性需要的原因，”van der Donk说。

研究人员对确定溶细胞素的靶点很感兴趣。“这些分子是不寻常的，因为不像我们目前的抗生素，它们与大的细胞目标结合，这些结合小分子，似乎利用它们在膜上制造洞，”范德东克说。“我们不知道他们的目标是什么，我们正在努力找到他们。”

Journal Reference:

1. Imran R. Rahman, Alondra Sanchez, Weixin Tang, Wilfred A. van der Donk. Structure–Activity Relationships of the Enterococcal Cytolysin. ACS Infectious Diseases, 2021; DOI: 10.1021/acsinfecdis.1c00197