Science解答百年疑惑，阐析染色体组装机制

　　

生物通报道  利用三维建模技术、先进的计算机模拟以及新一代测序技术，；来自麻省大学医学院（UMMS）和麻省理工学院（MIT）的研究人员解决了自1878年Walther Flemming在光学显微镜下观察到染色体以来，长期存在的一个争议问题。

在发表于《科学》(Science)杂志上的一篇论文中，UMMS教授Job Dekker博士和同事们提供了新的证据表明，凝缩有丝分裂染色体其组织及结构的一般原理具有高度适应性，且为所有细胞共有。这一对于细胞分裂过程中染色体组装与去组装机制的新认识，将使得研究人员能够开始解答一些有关表观遗传，以及染色体病和癌症一类的人类疾病的基本问题。

Dekker博士说：“在过去的几十年里，有关染色体内部DNA组织机制的一些理论一直存在冲突。我们现在获得了一种模型，将这一看似矛盾的数据并入其中，指出了所有细胞类型凝缩染色体组织的单一的简单过程。利用这一知识，我们可以开始探究一些关于遗传运作机制，以及当这一过程出错时所发生的事件的非常特殊的问题。”

紧密缠绕及细长的染色体所具有的经典X形结构，是得到最广泛认可的一种细胞生物结构，在显微镜下可以轻易地看到它，因而数十年来它都是课本和科学文献中常见的图像。尽管这一结构非常的普遍流行，显微镜研究的技术局限还是导致生成了一些竞争性、解释染色体内部的DNA组织机制的模型。

正常状态下，细胞的DNA分布在细胞核中一个较大的区域。在以往的研究工作中，Dekker和同事们指出沿着染色体的一些相互作用位点影响了基因表达，是导致不同的细胞类型三维组织存在差异的原因。但是为了能够成功地分离及分配到每个子细胞中去，染色体需要紧密凝缩，巧妙包装才能运输传送至子细胞。

一套理论提出，长DNA分子是分层盘绕为更厚的构造，最终才形成香肠样的有丝分裂染色体。另一套模型提出，DNA形成了一连串的环，然后附着到一个形成染色体骨架的线性轴结构上。

不同的实验证据支持了两种模型，使得任何一个理论都无法得到确切的肯定或否定。为了分离出分裂中期的染色体3D结构，作者们将过去10年来Dekker实验室开发的一些染色体构象捕获技术（3C、5C和Hi-C）组合到一起，绘制了同时同步分裂的不同细胞类型中沿着有丝分裂染色体的接触点。由此生成的复杂数据集为了解这些染色体的三维结构和空间组织提供了骨架。

接下来，Dekker和麻省理工学院副教授Leonid Mirny领导的研究小组，利用两个竞争有丝分裂染色体组织理论的DNA分子聚合物模型进行了复杂的计算机模拟。连入每个模型进行模拟，Dekker、Mirny和同事们发现他们的染色体构象捕获数据与经典的、层次模型不一致。相反他们发现在分裂中期，染色体按两阶段过程进行包装。第一阶段，从一个支架中延伸而出，线性压缩染色体，形成了包含80,000-120,000个DNA碱基对的染色质环。随后，染色体轴向压缩，就像一个压缩的弹簧一样，生成了简洁的、紧密折叠的包装。

Dekker 说：“每种细胞类型，无论是血液、皮肤或是干细胞都具有与基因表达和功能紧密相关的独特结构和组织。当细胞开始分裂时，这一结构去组装。与细胞类型相关的特异模式或组织被除去，形成普遍的有丝分裂染色体。这一过程导致了每个细胞中，染色体都是以一种所有细胞类型共有的方式进行凝缩和再包装，指出了细胞生物学的一个基本过程。”

 “当你看向凝缩染色体时，它看起来是高度组织化的。但事实是这个过程存在很大的差异和变数，因为这些染色质环是沿着染色体随机形成，使得这一过程难以置信的强有力且极具适应性。”

研究的主要作者之一，UMMS博士后研究人员Natalia Naumova说：“我们没有预料到染色体会以这种方式组织。这一随机过程局部随机，但在整体上导致了高度的稳定性和强有力性，这是细胞成功进行分裂的必要条件。”

接下来，Dekker、Mirny和他们的研究小组将确定是什么确切地引导了染色体的去组装和再组装。“由于大多数的转录在有丝分裂期基本停止，许多的蛋白质脱离染色体，一定有一些东西对细胞分裂后对应细胞类型的染色体重组装负责。了解有丝分裂染色体组织将帮助认识由染色体异常引起的癌症或唐氏综合征等疾病中什么出现了差错。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

High-Resolution Mapping of the Spatial Organization of a Bacterial Chromosome

Chromosomes must be highly compacted and organized within cells, but how this is achieved in vivo remains poorly understood. We report the use of chromosome conformation capture coupled with deep sequencing (Hi-C) to map the structure of bacterial chromosomes. Analysis of Hi-C data and polymer modeling indicates that the Caulobacter crescentus chromosome consists of multiple, largely independent spatial domains that are probably composed of supercoiled plectonemes arrayed into a bottle brush–like fiber. These domains are stable throughout the cell cycle and are reestablished concomitantly with DNA replication. We provide evidence that domain boundaries are established by highly expressed genes and the formation of plectoneme-free regions, whereas the histone-like protein HU and SMC (structural maintenance of chromosomes) promote short-range compaction and the colinearity of chromosomal arms, respectively. Collectively, our results reveal general principles for the organization and structure of chromosomes in vivo.