Cell子刊：心脏发育的开关

科学家发现了心脏发育主要阶段的调节机制,一个起核心调控作用的分子Ajuba是心脏干细胞发育的开关。该文章发表在Developmental Cell杂志上。

　　

生物通报道：在胚胎发育过程中，转录因子Ajuba负责调控心脏中的干细胞活性。如今，患有先天性心脏病的新生婴儿并不少见。这是因为胚胎发育中心脏发育是一个既复杂又容易出错的过程。德国Max Plank心肺研究所的科学家发现了在心脏干细胞功能调控中起核心作用的一个关键分子。有了这项研究成果的帮助，将来不仅有望避免新天性心脏病，还能开创新的治疗方式刺激成人受损心脏进行再生。该文章发表在Developmental Cell杂志上。

从细胞形成心脏是一个漫长的过程，其中心脏干细胞通过细胞分裂，逐步发育成为较大的心脏各部分结构，如心室、心房、心脏瓣膜和冠状动脉。在这一过程中干细胞和前体细胞需要经历复杂的过程，包括受到精密调控的细胞分裂、细胞迁移、细胞分化和细胞特化。一旦心脏发育完成，干细胞的活性就会被关闭。

日前，德国Max Plank心肺研究所的科学家发现了心脏发育过程主要阶段的调节机制。他们的研究始于寻找与转录因子Isl1结合的分子。Isl1是一类特殊心脏干细胞所特有的，这些干细胞因此被称为Isl1+细胞。研究人员在实验中偶然发现了与Isl1结合的转录因子Ajuba，Ajuba属于一类LIM蛋白。“我们随后对这两种分子的相互作用进行了详细研究，并得出了结论，即Ajuba是一个重要的开关，”Max Plank研究所心脏细胞谱系起源研究组的领导者Gergana Dobreva说。

斑马鱼是胚胎发育研究的理想模型，研究人员就是通过斑马鱼模型来研究上述心脏发育开关的作用。研究人员建立了缺乏Ajuba蛋白功能的基因工程斑马鱼模型，并发现这些Ajuba缺陷型斑马鱼的心脏发育严重受阻。除了由于心轴扭曲引起心脏变形，令科学家大为惊讶的是Ajuba缺陷型斑马鱼与正常斑马鱼心脏大小的差异。“我们在几乎所有的Ajuba缺陷型斑马鱼中观察到心脏显著增大。如果没有Ajuba，很明显没有其他开关能最终沉默Isl1控制的心脏发育，”Dobreva说。

进一步的研究发现，这种心脏增大现象实际上是由于心肌细胞数量显著增加造成的。原因是Isl1+细胞即心肌前体细胞的数量自心脏发育早期阶就开始明显增加。Ajuba是控制干细胞活性的决定性因素：它结合Isl1，从而阻断它们的刺激效应。

这项研究的结果具有潜在的应用价值。“一旦人们了解了心脏发育的调控，人们就能更加了解先天性心脏病的发病原因，并能够研发相应的治疗手段，”Dobreva评论道。这项研究还能帮助修复成人的受损心脏：“一种方式是可以在体外优化干细胞生产替代细胞或者人工生产干细胞。在这些细胞中沉默Ajuba能激发它们发育成为有功能的心肌细胞。通过这种方式能为患者提供足够的替代细胞来进行治疗。”另种方式是通过沉默Ajuba在受损心脏中刺激干细胞活性，促使心脏再生。研究人员正在展开进一步的研究，来检验上述方法的可能性。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The LIM Protein Ajuba Restricts the Second Heart Field Progenitor Pool by Regulating Isl1 Activity.

Morphogenesis of the heart requires tight control of cardiac progenitor cell specification, expansion, and differentiation. Retinoic acid (RA) signaling restricts expansion of the second heart field (SHF), serving as an important morphogen in heart development. Here, we identify the LIM domain protein Ajuba as a crucial regulator of the SHF progenitor cell specification and expansion. Ajuba-deficient zebrafish embryos show an increased pool of Isl1+ cardiac progenitors and, subsequently, dramatically increased numbers of cardiomyocytes at the arterial and venous poles. Furthermore, we show that Ajuba binds Isl1, represses its transcriptional activity, and is also required for autorepression of Isl1 expression in an RA-dependent manner. Lack of Ajuba abrogates the RA-dependent restriction of Isl1+ cardiac cells. We conclude that Ajuba plays a central role in regulating the SHF during heart development by linking RA signaling to the function of Isl1, a key transcription factor in cardiac progenitor cells.