世界生物技术版图（之三）
中国科学技术信息研究所研究员 张述庆
德国生物技术产业述评
A Review on Biotech Industry
of Germany
德国政府非常重视生物技术,在政府的鼓励和扶持下,该领域的研究开发取得了长足进展。在20世纪80年代初，德国在基因工程研究方面已处于世界前列，拥有的生物技术专利占世界生物技术专利总数的20%，仅比美国低10个百分点。德国的生物技术在欧洲具有领先优势，生物技术产业的发展水平仅次于英国，位居第二，而在新药研究与开发方面居欧洲第一。德国在生物和基因技术研究方面的外部条件已经与美国相当。然而，从目前一些主要指标来看，德国生物技术产业已进入调整期，主要表现为资金注入减少，行业产值下降、亏损增多，企业数量停止增长，企业从业人数减少。专家预测，这一调整将会在2004年完成，在调整过程中将会有不少企业被淘汰，调整后的德国生物技术产业将会以一种新的面貌，进入一个新的发展阶段。
一、
在欧洲的领先优势
德国的生物技术领先于欧洲其他国家的主要表现之一就是新成立的生物技术公司的数量增长很快。1993年德国有生物技术公司73家，1997年跃增至175家，2004年达到540家，2001年达到594家，比2000年增长9.9%。新公司的出现不仅创造了新的就业岗位，而且也扩大了生物技术产业的营业额和销售额。德国联邦统计局提供的德国2000年生物技术企业雇员人数和人均营业额的数据(图1和图2)显示，2000年德国在核心生物技术企业和大型生命科学企业的从业人员达18839人；核心生物技术企业和大型生命科学企业的营业额总和达40.52亿欧元。另有资料显示，2000年生物技术产业销售额达7.90亿欧元，而2001年增长到10.50亿欧元，比2000年增长了1/3，创了历史新高，由此加强了德国作为欧洲生物技术研究开发中心之一的地位，也拉近了它与美国的距离。
图1 生物技术企业雇员人数（2000年）
图2 生物技术企业人均营业额（2000年）
当然要看到，由于生物技术尚属新兴科技领域，大部分研究机构和企业仍处于创业阶段，早期投入高，研发期长，产出慢，因此该产业总体来讲仍处于亏损时期。2001年德国生物技术产业的亏损额是4.11欧元，比2000年多出66％，而美国在这一产业的亏损则增长了15％。
另外也要看到，尽管德国拥有的生物技术公司数量在欧洲最多，销售增长率也名列前茅，但与美、英相比还有不小的差距，主要表现在这一产业还不太成熟，适应市场需求的产品还属凤毛麟角。安永国际会计咨询公司主持的首次国际生物技术产业调查报告显示，2001年，欧洲已有114种生物药品进入了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，德国生物技术产业却只有7种，而德国在欧洲的最大竞争对手占了66种，稳居欧洲首位。美国作为世界生物技术最发达的国家，仅Ⅲ期临床试验的药品就达300种。
德国的生物技术领先于欧洲其他国家的另一要素就是研究领域广泛，具有相当的研究实力，取得了一些世界水平的研究成果。
在生物技术领域，除了已经较为成熟的基因技术、蛋白技术和生物信息技术外，最近又出现了许多新型的技术平台，如干细胞应用技术、新型核糖核酸技术、纳米生物技术、系统生物学和计算机支持的处理过程，等等。德国基本上进入了这些领域。他们在通常采用的各种技术平台中，基因技术占29％，生物信息技术占19％，蛋白技术占17％，抗体技术占7％，组合分析技术占5％，其它技术占23％，其中有化学基因技术、化学遗传技术、引导演化技术、脱氧核糖核酸置换技术、系统生物技术、代谢技术、纳米生物技术、天然物质合成技术、计算化学方法、药物推理设计技术、核糖核酸干扰技术、干细胞技术、细胞治疗技术、脂质体技术、转移体技术等。
德国是一个科技发达国家，同在其它领域一样，德国在生物技术领域也表现出了不凡的研究实力。据我国2003年度《国际科学技术发展报告》提供的资料，2002年世界生物技术与医学领域36项主要进展中有3项是德国科学家取得的，1项是德国与他国合作取得的，具体是：
（1） 研制出了人造软组织材料。德国科学家首次研制的这种新型材料是由某种水凝胶物质制成，利用它制作的人造软组织可以帮助修复软组织运动损伤或其它种类的软组织劳损。用这种人造软组织为病人进行移植手术时不仅耗时短，而且手术痛苦小、恢复快。
（2） 找到了一种转基因操作新方法——用高频激光打开了“细胞之门”。德国科学家在试验中用脉冲间隔为千亿分之一秒的高强度近红外激光分别对两个试验动物的卵巢细胞和肾脏的细胞进行“连珠炮”式的“轰击”，致使细胞膜上出现了一个孔径极小的孔，并通过此孔将目标物质顺利地移植到细胞中。在此之后，细胞自身的生长帮助细胞膜上的这个小孔“关闭”，使细胞结构恢复正常。这种方法对于成功移植外源遗传物质进入包括干细胞在内的各种细胞具有重要意义，它将有助于开发新的基因疗法与DNA疫苗接种。
（3） 首次获取了完整的细胞器三维照片。德国一家生物化学研究所用低温电子X线断层成像技术（cryo-ET）在细胞内进行了拍照，制作了阿米巴变形虫内肌动纤维网络的三维图像。科学家利用这种新技术，成功制作了肌动蛋白纤维图像以及肌质网中微管和受体的空间分布图像，并且正在进行拍摄真核细胞中所有细胞器的三维图像的工作。
（4） 破译了老鼠的基因组。德国科学家与英、美及加拿大等国科学家在英国《自然》杂志上联合宣布，他们成功破译了老鼠的基因组，新的基因组草图显示，老鼠的20对染色体上共有约25亿个碱基对，与人类23对染色体上的29亿个碱基对相当接近，人和老鼠的基因图谱“基本相同”，DNA链上基因与基因之间的“空白”片段也非常相似。这两个物种的基因数目大约都是3万个，其中绝大部分相同，只有几百个基因是各自独有的。这项研究非常有助于对人体自身的了解。
德国在生物技术基础研究上的领先优势为生物技术企业创造核心竞争力提供了强有力的技术支撑。 二、产业经营策略及产品格局
目前，德国仍然以生物技术产品开发作为其生物技术产业的主导经营模式，由于这种经营模式可以迅速地提高企业产值，因而在过去几年中受到了投资者的追捧。但是，生物技术产品开发特别是药物开发具有周期长、风险大的特点。为规避风险和缩短投资周期，德国生物技术产业的经营模式出现了向技术服务转型的趋势。这一以短期内迅速提高企业产值为出发点的经营策略调整是应对严峻的投资条件的必然反应，得到了外部投资者的理解。目前，在德国生物产业中，46%的生物科技公司以发展产品为目标，41%的公司兼具产品研发及技术服务，只有13%的公司是单纯提供服务。在产品项目方面，德国生物技术公司多以医学领域为主，约有83%的公司以治疗、分子诊断、药物传输系统及组织工程为主。
在德国，已经投放市场的生物技术产品主要是分子试剂、食品试剂、组织工程产品、生物芯片、新型脱氧核糖核酸处理以及脱氧核糖核酸转移产品等。在所有产品中，生物医药占56%，分子检测试剂占30%，食品和食品试剂占6%，组织工程产品占7%，生物信息产品占3%，转基因植物占5%，精细化学药品占6%。
人们一般将生物技术分为“红色生物技术”、“绿色生物技术”和“灰色生物技术”三类。“红色生物技术”是指生物制药技术，“绿色生物技术”是指农业和食品生物技术，而“灰色生物技术”是指工业、环保生物技术。目前，“红色生物技术”仍然是绝大多数德国生物技术企业的研发重点，居于首位的研发产品是药物，其次是分子检测试剂。
近年来，尽管一部分企业的药品研发数量有所增加，但由于有些企业药品研发数量的减少，导致德国生物技术产业处于研发阶段的药品总体数量略有下降。但是，处于初期临床研发阶段的药品数量并没有下降，2002年比2001年增加了约1/4。尽管如此，处于整个临床开发阶段的药品数量仍与2001年持平。其原因是由于缺少经费，导致一系列产品研发项目被放弃或搁置。近年来，在德国尽管约有60种药物处于临床开发初期到上市申请阶段，但至今尚无一家新建生物技术企业能将自己研发的药品投放市场。目前，在德国只有由一家从传统制药企业分离出来的生物技术公司开发的3种药品正式投放了市场。
与药物开发形成鲜明对比的是，许多由德国生物技术企业开发的分子检测试剂已占领市场，组织工程领域的生物制品业开始进入市场。
在所谓“绿色生物技术”领域，德国的生物技术产品仍然相当少。从研发重点来看，在所有从事“绿色生物技术”研发的德国生物技术企业中，从事分子制药技术开发的企业占56%，从事植物外型、有效成分改性技术开发的企业占25%，从事植物生长、培育改性技术开发的企业占19%。由此可见，德国生物技术企业的研发重点是从转基因植物以及转基因植物细胞中提取药物的生产技术，即所谓的分子制药技术。德国小型“绿色生物技术”企业在技术路线上采用了迂回策略，回避社会公众有关转基因植物和食品的争论，以便专心致志地从事技术开发。目前，与分子制药技术相比，以改变植物质量特征和抗逆性为目的的植物转型技术开发水平在德国还相当落后，鲜有小型“绿色生物技术”企业涉及这一领域，其技术开发主要被大型农业产业集团所垄断。
在德国生物技术企业中，利用先进分子生物技术从事工业、环保领域生物技术应用开发的所谓“灰色生物技术”企业最少。硕果仅存的是主要用于酶和其他精细化学药品复合制造以及环保分子检测的少数几项产品。
三、政府的推动作用
德国政府一向大力支持生物技术的研究与开发，把生物技术列为“关键技术”，并将其定为重点发展领域。德国生物技术产业之所以取得了迅猛的发展，是因为得到了联邦政府的大力资助。政府的资助政策使生物和基因技术领域进入了良性发展的轨道。欧洲共同体统计局的NewCRONOS数据库(报告政府的R&D预算拨款)显示，2000年德国生物技术GBAORD为5.02亿欧元，这一数字反映了
所有与生物技术相关的公共R&D经费的情况。德国联邦教研部的报告《Faktenbericht Forschung
2002》指出，德国联邦政府2000年在生物技术研究上的拨款达2.62亿欧元。1998、1999年皆为2.46亿欧元，2001年为3.24亿欧元（见表1）。2003年联邦教研部提供的生物技术研究经费高达4.8亿欧元。此外，目前风险投资仍是德国生物科技产业的主要资金来源，2001年有5.25亿欧元的投资来自风险投资。
表1 1998－2001年德国联邦教研部提供的生物技术研究经费（单位：亿欧元）
年份 1998 1999 2000 2001
拨款 2.46 2.46 2.62 3.24
在德国，地方政府也提供了相当数量的R&D经费支持，但有关这方面的资料没有掌握，因此说，德国实际的生物技术经费要大于上述的数字。
为了推动生物技术基础研究、产品研发和产业经济的发展，德国联邦政府近年来出台了一系列资助计划，将基础创新、平台技术、可持续生物制品生产技术和现代食品获取方法作为基础研究和产品研发资助项目的4个重点领域。其中，基础创新的资助重点是生命系统、神经生物研究、人类及植物基因组研究、系统生物学；平台技术的资助重点是生物信息技术、蛋白技术、纳米生物技术、组织工程、疯牛病及传染性海绵状脑炎诊断技术等。旨在促进生物技术研究开发和生物技术产业经济发展的资助计划包括：
1990开始启动，为期11年（1990－2000）的“生物技术2000计划”，目的在于强化发明到创新的过程和扩大、发展科学基地。该计划的目标集中在人类健康和环境领域；
1998年开始启动,投入资金6000万欧元的BioFuture竞赛计划，重点是促进基础创新，以期形成跨学科竞争能力，为经济界和科学界培养年轻科研力量；
1999年开始启动，投入资金9000万欧元的BioRegio计划，重点是促进慕尼黑、莱因-内卡三角洲、莱茵兰和耶拿等4个生物技术开发区的生物技术成果转化；
1999年开始启动,已投入资金4200万欧元的BioChance资助计划，重点是促进中型生物技术企业产品商业化；
2001年开始启动,投入资金5000万欧元的BioProfile计划，重点是促进生物技术开发区国际竞争力和区域特色的形成；
2001年开始启动，为期3年，投资1.79亿欧元的“国家基因组研究网计划”，旨在支持对发病人数众多的五大疾病领域的研究以及人类健康研究，融合基因组研究中的伦理、社会和法律问题。
在2001、2002年实施的近1.50亿欧元的“生物技术---利用和创造机遇”计划，旨在支持生物技术创新和基因工程的研究开发，以及资助基因组研究和支持借助于生物技术方法进行的产业过程重组，使产业变得更具可持续性。
在2003年10月召开的联邦教研部第五次生物技术大会上，布尔曼部长宣布，教研部将启动斥资1亿欧元的BioChancePLUS资助计划（作为BioChance资助计划的后续计划）,重点支持中小生物技术企业的生物技术产品开发、企业间合作以及新企业创建。德国联邦经济部计划从欧洲投资基金（FIF）和欧洲复兴计划特殊基金各筹措2.5亿欧元，设立投资基金，希望借此激活风险投资市场，在未来5年内集中包括私人投资在内的资金17亿欧元，用于生物技术企业风险投资。从2004年起，3年内联邦教研部将向国家基因组研究网（Ⅱ期）投入1.35亿欧元。
四、进入了调整期
自进入新千年以来，德国生物技术企业有了明显的变化，即发展变缓，停滞，出现微弱衰退。专家认为，德国生物技术产业已进入预测中的中期调整阶段。从2002年的情况看，主要表现为：
研发资金投入减少
由于受到经济紧缩的影响，2002年德国生物产业研发投入首次出现负增长，仅为10.9亿欧元，与2001年的12.28亿欧元相比下降了11个百分点。研发投入的减少直接导致企业产品研发能力不足。
行业亏损持续增加
德国生物技术全行业亏损继续增加，2002年税前亏损达6.61亿欧元，但由于采取了降低成本、裁减员工等一系列措施，亏损增幅与2001年相比下降了20%，行业亏损持续增长的势头得到遏制。在困难的经济环境下，德国生物技术产业努力降低企业亏损，希望利用并不充裕的资金来尽可能地维持企业继续生存。
行业产值略有下降
受经济不景气影响，在保持了几年高增长速度之后，德国生物技术产业的产值在2002年首次出现了负增长，为10.14亿欧元，与2001年的10.45亿欧元相比下降了3个百分点。越来越多的企业退出了生物技术领域，而新建企业尚无法填补由此产生的缺口，是造成全行业产值下降的原因之一。占全行业产值50%以上的上市企业的产值也处于停滞状态，其中60%企业的产值有所下降。2002年，德国私有生物技术企业的平均产值为140万欧元。由于绝大多数企业成立时间不长，而研发投入力度较大，所以全行业有50%以上的企业尚无任何产值可言。
企业数量停止增长
2002年，德国共有生物技术企业588家，在数量上首次出现负增长，与2001年相比减少了1个百分点，这表明德国生物技术产业开始进入中期调整阶段。在 2002年当中，共有31家企业退出生物技术领域，在数量上首次超过了新建企业，其中3家企业被出售，1家企业被兼并，1家企业停产，26家企业因无偿还能力被解散。2003年上半年，有18家企业退出生物技术领域，3家企业被兼并，15家企业处于无支付能力状态。在德国15个联邦州中，巴伐利亚州拥有85家生物技术企业，稳居全国榜首，其后依次为巴登符腾堡州，北威州、柏林和下萨克森州。
从业人数下降
2002年，德国588家生物技术企业的从业人员有13400人，比2001年减少了1000人，下降了7%，与2000年、2002年30%的增长率相比，首次出现负增长。导致全行业就业人员减少的原因是多方面的，有经济形势方面的原因，也有中期调整带来的影响。在生物技术行业中，达到稳定发展阶段的企业尚未形成一定数量，许多企业的发展进程放缓甚至近于停滞，企业为了生存不得不一方面继续投入资金，一方面裁减人员，以降低成本。在588家企业中，3/4企业的员工少于30人。与2001年相比，员工人数少于10人的企业数量有所减少，而员工人数超过100人的企业数量则稍有增加，这一变化表明，在严峻的经济形势下，小企业首先成为行业调整的牺牲品，正如俗话所说，弱者越弱，强者越强。
资金注入继续减少
由于没有一家企业能够成功上市，风险资金就成为2002年德国生物技术企业的唯一资金来源，数量为2亿欧元，与1999年基本持平，与2001年相比几乎下降了50%，仅相当于2000年资金投入的1/6。2003年上半年风险资金投入为1.26亿欧元。大部分风险资金来自风险按投资公司，也有一些股份投资公司和投资银行参与投资。风险投资公司和股份投资公司的资金绝大部分为自有资金，也有少量的社会游资、政府资金和私人资金。在所有投资者中，风险投资公司占66%，股份投资公司占21%，投资银行、商业银行和种子基金投资公司各占3.4%，个体资金持有人占1.7%。在投资中，机构资金为34.2%。政府或公共资金为28.7%，私人资金为18.5%，其它资金为10.2%，长期投资为6.4%，储蓄银行资金为3.8%。
与2001年相比，2002年德国生物技术企业的上市积极性明显下降。2001年，投资者对股市回升尚抱一线希望，而2002年的持续熊市，包括生物技术股票的贬值，彻底毁灭了投资者的期望，只好另找套现出路，首选方案是商业出售，即将所持股份转卖给其他企业。在2002年的所有套现活动中，商业出售占48%，发行股票占34%，回购占5.6%，其他占2.2%。
五、政策环境及未来走势
德国生物技术产业出现负增长现象的原因之一是生物技术政策环境没能够适应生物技术产业的发展形势，在绿色基因技术问题上的表现就是一个例证。分析认为，德国在生物技术领域的最大困难是绿色基因技术在国内仍然没有占住脚根，这反映了德国内部在基因技术问题上存在着意见分歧，例如，联邦消费者保护部禁止种植转基因植物，而联邦教研部和联邦经济部却把基因技术划为医学、农业和环境科学的关键技术。在这种情况下，很难形成明确和稳定的政府政策，这势必会影响到生物技术产业的正常发展。
德国生物技术产业能否迅速完成中期调整，走出目前困境的关键因素是政府政策的明确性和连续性。德国应制定出欧盟框架下的国家生物技术战略，以吸引必要的人力资源、资金和工业生产能力，为德国生物技术产业的发展带来活力。德国有识之士纷纷发出呼吁，呼吁社会给予充分理解、宽容和支持，为德国生物技术产业抓住发展机遇，创造宽松的政府环境；希望政府确保产业保护、税收优惠、教育培训、科研政策、药品法规、植物生物技术法规等各项配套政策的明确性、连续性，为生物技术发展规划提供可靠依据；希望各级政府官员向科研人员、生物技术企业的创业者看齐，迅速转换思维方式，以适应生物技术飞速发展形势；希望尽快消除国内各种政策法规制造的壁垒，为德国生物技术企业创造与欧洲其他国家生物技术企业相同的竞争环境；希望政府创造一流的工作、生活环境，吸引并留住国外优秀生物技术人才；希望国内金融市场尽快完备自身功能，为新建生物企业发展提供充足资金；希望德国生物技术基础研究始终保持其国际领先地位，为企业创造核心竞争力提供强有力的技术支持。
对于德国生物技术产业来说，中期调整阶段的到来早在预料之中，只是比预料的更早、更突然，使尚处于初期发展阶段的整个产业在没有做好充分准备的情况下遭到了一定程度的打击。专家预计，这一调整将在2004年年内完成，在调整过程中不少企业会不可避免地遭到淘汰；经过“重新洗牌”后的德国生物技术产业将会脱胎换骨地进入一个新的发展阶段，迎来更大的发展。
生物技术是当今社会技术创新的发动机，生物技术产品市场具有极大的潜力，企业能否持续发展的关键是如何向市场提供创新的产品。近几年来，日新月异的生物技术推动了德国生物技术产业的快速发展。德国生物技术产业能否借助业已取得的成绩渡过眼下的难关。确保德国生物技术在世界上的地位，是摆在德国政府和生物技术产业面前的首要课题，这个课题引起了全世界的关注。
主要参考资料：
国际科学技术发展报告，2003
Faktenbericht Forschung,2002
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