密歇根大学邹伟平博士：不同寻常的免疫检查点机制

这是一个出乎意料的新发现，开始于1000多个基因分析，待解决的问题：为什么改变游戏规则的癌症免疫疗法只能对一部分患者起作用。

密歇根大学的癌症研究小组揭示了STC1（stanniocalcin-1）如何在细胞内发挥作用，阻断通常触发免疫系统产生T细胞的细胞“吞噬”信号。

这一发现公布在Cancer Cell杂志上，为改善对癌症的免疫反应提供了潜在的靶标。

“我们认为STC1是细胞内部的检查点。它是一种eat-me阻断剂，可以阻断巨噬细胞和树突状细胞吞噬垂死或死亡的癌细胞。如果我们能够靶向STC1途径，它将释放被阻断的eat-me信号”，文章通讯作者，密歇根大学医学院外科、免疫学与生物学教授邹伟平（Weiping Zou）博士说。邹教授是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”。

邹教授等人之所以被STC1吸引，部分原因是人们对STC1在癌症中的作用了解甚少。这提供了潜在的机会，但也给他们带来了一些困难，因为他们必须从一开始就了解STC1是引起不良的免疫反应的主事者，还是仅仅是旁观者。

通过漫长的研究努力，研究人员首先发现STC1与接受免疫疗法的黑色素瘤患者的T细胞活化低和生存期差有关。他们检查了癌症基因组图谱数据库，发现高水平的STC1与10种不同癌症类型的较差生存率有关。小鼠模型也发现了这一发现。

从那里开始，研究人员使用小鼠模型分析发现肿瘤内的STC1通过损害抗原呈递细胞来减弱抗肿瘤T细胞反应，而抗原呈递细胞是触发T细胞所必需的。研究表明，肿瘤STC1正在阻止巨噬细胞（一种抗原呈递细胞）的进程停止吞噬垂死的肿瘤细胞，这是向T细胞呈递抗原并激活它们的关键过程。

具体而言，肿瘤STC1捕获了一个关键的“eat-me”信号，即CRT。没有足够的表面CRT，巨噬细胞将无法有效地吞噬死亡的肿瘤细胞。取消阻断CRT，它将取消阻断此过程，这表明靶向STC1和CRT之间的相互作用可能是使免疫疗法更有效的途径。

这是一种不寻常的独特机制。大多数免疫检查点疗法都是基于与T细胞的直接表面相互作用的。

“在激活T细胞之前，肿瘤已经实施了策略，因此无法被捕获。这可能就是为什么某些患者对免疫疗法有抗性的原因：他们的肿瘤表达过多的STC1。如果阻断eat-me的信号，抗原呈递细胞就无法发挥作用。”

与细胞表面的STC1和CRT相互作用相比，靶向细胞要困难得多。这意味着典型的抗体方法将行不通。取而代之的是，研究人员正在研究他们是否可以开发出一种小的化合物，可以穿透细胞并干扰STC1-CRT的相互作用。

邹伟平教授 是美国密歇根大学终身教授，美国密歇根大学医学院的Charles B. de Nancrede冠名教授，美国肿瘤免疫学会主席。目前担任密歇根大学肿瘤免疫与免疫治疗卓越中心主任，肿瘤免疫学与血液学计划联席主任；免疫监测中心联席主任和外科肿瘤学研究培训项目主任。主要从事肿瘤生物免疫研究、教学和管理，在肿瘤免疫抑制网络学说及其肿廇免疫治疗方面作出了重大贡献，包括首次阐明PD-L1 (B7-H1)在人体肿瘤微环境中的表达、调控和功能阻断，为目前免疫切点的肿瘤免疫治疗打下了坚实的科学基础。在Cell、Nature、Science主刊和系列子刊等杂志发表论文150多篇，是被引用最多的肿瘤免疫学家之一。邹教授的工作被自然系列杂志誉为“里程碑”式的突破，先后被美国科学家杂志、华盛顿邮报、路透新闻、柳叶刀等报道。是超过20种研究机构(包括美国NIH项目)和30余种期刊(包括新英格兰医学杂志、细胞、科学和自然系列刊物)的评审专家和多种杂志编委会成员。