癌症以一种狡猾的、侵略性的方式在人体内扩散。例如，它可以操纵我们的基因组成，接管特定的细胞间信号传导过程，并使关键酶发生突变，以促进肿瘤生长，抵抗治疗，并加速其从原发部位扩散到血液或其他器官。

酶突变一直是研究癌症的科学家非常感兴趣的问题。北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的科学家们一直在研究底物中酶识别基序的突变，这可能更真实地反映酶的功能，并有可能为癌症治疗找到新的靶点或方向。

“我们认为了解酶底物上突变的作用，而不是酶作为一个整体，可能有助于提高靶向治疗的疗效，特别是对于那些通过控制不同底物亚群具有致癌和抑瘤功能的酶，”北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系博士后Jianfeng Chen博士说。

他们的研究结果发表在2023年6月29日的《实验医学杂志》上。

AGC激酶基序突变

使用开发的算法和来自癌症基因组图谱(TCGA)的信息，他们发现最高的突变率发生在称为RxRxxS/T的AGC激酶基序中。RxRxxS/T是AGC家族约60个激酶共有的一种短而重复的模式。这些酶在转移、增殖、耐药和发育中起关键作用。

生物化学和生物物理学副教授Pengda Liu博士说:“我们发现癌症试图逃避或在这些RxRxxS/T基序上产生突变，从而为肿瘤的生长和生存提供更多优势。”

结直肠癌的新机制

这一团队进行了一项与结直肠癌相关的AGC激酶基序突变的验证研究，结直肠癌是世界上第二大致命癌症和第三大恶性肿瘤。目前，结直肠癌的5年生存率为12%。

他们发现结肠癌“劫持”了一种蛋白质编码基因BUD13突变，以避开AGC激酶进行的磷酸化。结肠癌最终倾向于这些BUD13突变，因为它通过灭活E3连接酶Fbw7获得了额外的好处。“关闭”Fbw7，一个重要的肿瘤抑制因子，会导致肿瘤生长和治疗抵抗的增加。

除了Fbw7失活的发现外，研究小组还发现BUD13肿瘤细胞更容易受到mTORC2激酶的抑制，这为携带BUD13突变的结肠癌患者揭示了一种新的、潜在的靶向治疗方法。

“梳理出不同类型的体细胞突变是令人兴奋的，我们很高兴为癌症研究界提供这些公开可用的资源，”莱恩伯格综合癌症中心的研究副教授Xianming Tan博士说。