德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《自然-细胞生物学》杂志上发表了一项研究，详细介绍了一种以前无法解释的细胞死亡类型：Disulfidptosis（双硫死亡），这可能为新型癌症治疗策略打开大门。 

Disulfidptosis（双硫死亡）具体来说就是，当SLC7A11蛋白高表达的细胞遭受葡萄糖饥饿时，就会触发双硫死亡，在临床前模型中，用葡萄糖转运体抑制剂（GLUT抑制剂）治疗可诱导SLC7A11蛋白高表达的癌细胞发生双硫死亡，有效抑制肿瘤生长，且对正常组织无明显毒性。

这项研究由甘波谊教授和陈俊杰教授领导完成。这一研究组2020年同样发表在Nature Cell Biology杂志上的一篇论文中，发现通过胱氨酸转运蛋白SLC7A11摄取的胱氨酸在细胞内被还原为半胱氨酸需要消耗大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH。

“癌细胞依赖SLC7A11输入胱氨酸来维持氧化还原平衡和细胞生存。然而，这也暴露了slc7a11高的癌细胞的一个致命弱点，因为这些细胞依赖葡萄糖来解决它们的二硫化物过载问题，饿死这些细胞的葡萄糖会使它们被有毒的二硫化物分子所淹没，导致细胞迅速死亡，”Gan说。

许多癌症，如肺癌和肾癌，都有SLC7A11的过表达，它编码胱氨酸转运体。此前的论文就表明，某些癌细胞可能容易受到葡萄糖转运蛋白抑制剂的治疗，因为它们的SLC7A11高表达，并因此对细胞外葡萄糖“上瘾”。

SLC7A11蛋白导入胱氨酸，这是一种重要的氨基酸，可以促进肿瘤生长，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是有毒的。为了调节这种平衡，细胞被迫使用NADPH分子将有毒的二硫化物迅速转化为其他无毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切断葡萄糖供应会导致二硫分子的积累和细胞死亡。

这一过程背后的确切机制此前并不为人所知。据Gan说，这项新研究通过展示一种以前未被描述的细胞死亡形式，阐明了这一主题。

细胞凋亡是最著名的细胞死亡机制之一，它可以由内部或外部触发，导致caspases的激活，caspases通过切割关键蛋白质来杀死细胞。近年来另一种高度研究的细胞死亡途径是铁死亡，这是由脂质过氧化物的积累引起的。

双硫死亡不同于其他细胞死亡机制，因为它与肌动蛋白细胞骨架有关，这是一种对维持细胞形状和存活至关重要的细胞结构。肌动蛋白细胞骨架由肌动蛋白丝组成，肌动蛋白丝赋予细胞整体的形状和结构。

这项新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌细胞中，大量积累的二硫化物分子导致肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫化物键合，干扰其组织，最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

许多癌症疗法都是通过细胞凋亡来杀死癌细胞。然而，许多癌细胞找到了逃逸方法，逃避诱导的凋亡，导致治疗耐药和疾病复发。这些发现表明，以二硫化物为目标值得作为一种癌症治疗方法进一步研究。

“这一重要发现有望激发对其他治疗方法无效且对细胞凋亡有抗性的癌症的二硫诱导治疗。因为SLC7A11在许多癌症中都是高表达的，所以在不影响正常细胞的情况下，可能存在抑制葡萄糖转运蛋白并在这些细胞中诱导二硫化物的治疗窗口。”

Gan表示，这项研究的下一个方向包括调查在其他条件下如何启动双硫死亡，以及哪些额外的途径在触发它中发挥作用。对这些机制的进一步了解可以为癌症治疗提供更多的靶点。