一锅法合成及生物评价取代的7-氯吲哚嗪类化合物作为抗菌、抗氧化和抗炎剂的作用

《Molecular Diversity》：One-pot synthesis and biological evaluation of substituted 7-chloroindolizines as antimicrobial, antioxidant, and anti-inflammatory agents

高效一锅合成法构建7-氯吲哚啉衍生物，通过4-氯吡啶盐酸盐与取代苯乙酸溴化物级联环化，产率良好。活性化合物4g和4h显示抗菌活性（抑菌率30%-90%）及抗氧化能力（最高61%），其中4h具有COX-2抑制活性（IC50=10.24 μM，SI=3.09）。DFT和计算模拟证实其与COX-2、S. aureus DHFR结合稳定，电子特征预示生物分子相互作用潜力。

　　

摘要

我们开发了一种高效的一锅合成策略，用于制备取代的7-氯吲哚嗪衍生物。该策略以4-氯吡啶盐酸盐（1）和取代的苯酰溴（2(a-i)）作为关键起始原料。反应在温和且操作简便的条件下通过级联环化反应进行，从而获得了结构多样化的吲哚嗪（4a-l）骨架库，且产率良好。所合成的化合物通过¹H和¹³C核磁共振（NMR）光谱以及高分辨率质谱（HRMS）进行了严格表征。生物评估发现两种活性衍生物4g和4h具有抗细菌活性，分别对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和大肠杆菌（Escherichia coli）具有30%和90%的抑制作用。这两种化合物还表现出抗氧化潜力，其中4h在100 μg浓度下表现出最高的自由基（ROS）清除能力（61%）。体外实验进一步表明4h能够选择性地抑制COX-2酶（IC₅₀ = 10.24 μM；SI = 3.09），其效果与塞来昔布（celecoxib）相当。密度泛函理论（DFT）分析显示4h的HOMO-LUMO能隙为4.07 eV，具有明确的供体和受体区域，有利于电荷转移。全局反应性描述符将这种分子归类为强亲电试剂，具有显著的电子供体能力；分子电子结构（MEP）分析指出羰基和羟基氧是关键的反应位点。这些电子特性共同表明该分子具有很强的生物分子相互作用潜力。计算研究（包括对接模拟、分子力学/遗传算法结合扫描（MM/GBSA）以及200纳秒的分子动力学（MD）模拟）证实了4h与COX-2酶和金黄色葡萄球菌DHFR之间的稳定且能量上有利的相互作用。综上所述，4h作为开发多功能抗感染和抗炎药物的前体具有巨大潜力。这项工作强调了简化合成方法在快速生成具有重要治疗价值的杂芳基骨架方面的价值，尤其是在抗菌、抗氧化和抗炎药物发现领域。

我们开发了一种高效的一锅合成策略，用于制备取代的7-氯吲哚嗪衍生物。该策略以4-氯吡啶盐酸盐（1）和取代的苯酰溴（2(a-i)）作为关键起始原料。反应在温和且操作简便的条件下通过级联环化进行，从而获得了结构多样化的吲哚嗪（4a-l）骨架库，且产率良好。所合成的化合物通过¹H和¹³C核磁共振（NMR）光谱以及高分辨率质谱（HRMS）进行了严格表征。生物评估发现两种活性衍生物4g和4h具有抗细菌活性，分别对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和大肠杆菌（Escherichia coli）具有30%和90%的抑制作用。这两种化合物还表现出抗氧化潜力，其中4h在100 μg浓度下表现出最高的自由基（ROS）清除能力（61%）。体外实验进一步表明4h能够选择性地抑制COX-2酶（IC₅₀ = 10.24 μM；SI = 3.09），其效果与塞来昔布（celecoxib）相当。密度泛函理论（DFT）分析显示4h的HOMO-LUMO能隙为4.07 eV，具有明确的供体和受体区域，有利于电荷转移。全局反应性描述符将这种分子归类为强亲电试剂，具有显著的电子供体能力；分子电子结构（MEP）分析指出羰基和羟基氧是关键的反应位点。这些电子特性共同表明该分子具有很强的生物分子相互作用潜力。计算研究（包括对接模拟、分子力学/遗传算法结合扫描（MM/GBSA）以及200纳秒的分子动力学（MD）模拟）证实了4h与COX-2酶和金黄色葡萄球菌DHFR之间的稳定且能量上有利的相互作用。综上所述，4h作为开发多功能抗感染和抗炎药物的前体具有巨大潜力。这项工作强调了简化合成方法在快速生成具有重要治疗价值的杂芳基骨架方面的价值，尤其是在抗菌、抗氧化和抗炎药物发现领域。