基于四氢苯并[f][1,4]氧杂?核心结构的高效选择性hMAO-B抑制剂的设计、合成与神经保护作用研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Highly Potent and Selective hMAO-B Inhibitors Featuring a Tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepine Core

本文报道了一类以四氢苯并氧杂?为核心结构的新型高效选择性人单胺氧化酶B（hMAO-B）抑制剂。研究者通过结构优化将沙芬酰胺（safinamide）的胺基与苯环环化，获得化合物ZM24和ZM26，其抑制活性和亚型选择性显著优于已上市药物。该研究为帕金森病（PD）治疗提供了兼具可逆抑制特性、神经保护功能且能改善运动障碍的候选药物，具有重要临床转化价值。

　　

Highlight

基于结构的药物设计

hMAO-A与hMAO-B具有约70%序列相似性，但二者底物结合腔存在显著差异：hMAO-B拥有700 ?³的疏水双腔结构（"开放"构象），而hMAO-A为单一球形大腔体。通过分析沙芬酰胺与hMAO-B的共晶结构（PDB: 2V5Z），我们发现其苯氧基片段指向"入口腔"，而氟苯基占据"底物腔"。这一发现启发了我们通过胺基-苯环环化策略构建刚性四氢苯并氧杂?骨架，既保持关键药效团又增强选择性。

Conclusions

hMAO-B仍是治疗PD等神经退行疾病的理想靶点。现有临床药物存在疗效局限和不良反应问题，而环化策略能有效提升结构新颖性与支架多样性。本研究开发的ZM24/ZM26不仅展现纳摩尔级抑制活性（hMAO-B IC₅₀ < 10 nM）和>500倍的选择性，更在MPTP诱导的PD小鼠模型中显著改善运动功能，其可逆抑制机制避免了"奶酪效应"风险，为下一代PD治疗药物开发提供了新思路。