新型口服β-内酰胺酶抑制剂前药ledaborbactam etzadroxil与ceftibuten联用的安全性与药代动力学研究：针对耐药革兰阴性菌感染的突破性治疗策略

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Safety and pharmacokinetics of single and multiple doses of ledaborbactam etzadroxil with or without ceftibuten in healthy volunteers

这篇研究报道了新型口服β-内酰胺酶抑制剂前药ledaborbactam etzadroxil（LED-E）与第三代头孢菌素ceftibuten（CTB）联用的I期临床试验结果。数据显示LED-E能高效转化为活性成分ledaborbactam（LED），单次给药后LED-E的AUCinf不足LED的2%，稳态时84%药物以原形经尿排泄。联合用药未出现临床相关的药代动力学相互作用（90% CI 0.80-1.25），且胃肠道不良反应均为轻度（发生率27.5% vs 安慰剂14.8%）。该组合为耐药肠杆菌科（尤其产ESBLs/KPC/OXA-48菌株）引起的复杂性尿路感染（cUTI）提供了首个口服治疗方案。

　　

ABSTRACT

LED-E作为新型口服前药，其活性代谢产物LED是广谱β-内酰胺酶抑制剂（BLI），与第三代头孢菌素CTB联用可对抗耐药肠杆菌科感染。两项I期研究评估了单次（100-1000mg）和多次（75-500mg q8h×10天）给药方案，结果显示82%受试者出现治疗相关不良事件（TEAE），但胃肠道反应（28%）均为轻度。药代动力学显示LED-E迅速转化为LED，单次给药后LED的AUC_inf达15.4-114 h·μg/mL，剂量比例性良好；多次给药后AUC_tau增幅30-35%，终末半衰期11-12小时。尿中排泄的84%为原形LED，支持其治疗cUTI的潜力。

INTRODUCTION

耐药革兰阴性菌对碳青霉烯类等最后防线抗生素的耐药性日益严峻。LED-E作为LED的前药，与CTB联用可恢复对产ESBLs、KPC和OXA-48肠杆菌科的活性。研究通过VNRX-7145-101（首次人体试验）和VNRX-7145-102（药物相互作用评估）两项试验，为后续临床开发奠定基础。

RESULTS

安全性

136名健康受试者中，LED-E±CTB组与安慰剂组TEAE发生率相似（81.7% vs 77.8%）。头痛（20.2%）和疲劳（9.2%）最常见，1例因非心源性胸痛中止试验。无严重不良事件或实验室指标异常。

药代动力学

单次给药后LED的C_max在1.25-2小时达到（4.01-26.5 μg/mL），AUC_inf呈剂量依赖性增长。LED-E的暴露量仅为LED的<2%，证实其高效转化。多次给药后LED的AUC_tau为13.9-69.988 h·μg/mL，蓄积系数1.21-1.35。CTB与LED-E联用时，LED的AUC_inf几何均值比（GMR）为0.99（90%CI 0.95-1.03），证实无临床相关相互作用。

尿液数据

LED在尿中排泄比例高达84%（500mg q8h组），而原形LED-E仅0.01%。CTB的尿排泄率为50-68%（顺式异构体）和20-23%（反式异构体），支持其在泌尿系统的富集。

DISCUSSION

LED-E/CTB组合对产KPC肠杆菌科的抑菌率从单用CTB的4.5%提升至92.5%。小鼠大腿感染模型显示，LED血浆浓度超过4 μg/mL的靶值时，可显著降低肾脏细菌载量（3-6 log₁₀）。需注意肾功能不全患者的剂量调整，因LED生物利用度≥68%且主要经肾排泄。该口服方案有望替代静脉用药，降低医疗成本。

MATERIALS AND METHODS

采用随机、双盲、安慰剂对照设计。VNRX-7145-101分为单次（6个剂量组）和多次（3个剂量组q8h×10天）给药阶段，VNRX-7145-102采用交叉设计评估DDI。LC-MS/MS法测定血浆/尿液浓度，非房室模型计算参数，剂量比例性通过幂模型（90%CI包含1即认定成立）评估。

ACKNOWLEDGMENTS

研究获Venatorx制药和美国国立卫生研究院（HHSN272201600029C）资助。作者特别感谢受试者的参与及Simcoe咨询公司的文稿支持。