综述：1H-吡唑的C–H/N–H官能化反应的最新合成进展：不同取代骨架上的多种策略

《The Chemical Record》：Recent Synthetic Advances in C–H/N–H Functionalization of 1H-Pyrazoles: Diverse Strategies Across Variously Substituted Scaffolds

　　

本综述简要且系统地概述了吡唑的C–H和N–H官能化反应（C–H and N–H functionalization），旨在在吡唑环上创建新的C–C键（C–C bond）和C–杂原子键（C–heteroatom bond）。研究人员讨论了各种策略，包括需要预官能化吡唑的传统交叉偶联反应（cross-coupling reaction）以及直接官能化反应（direct functionalization reaction），后者提供了一种更高效的方法，仅需一步即可获得多种多样的官能化衍生物。

论文主体部分总结如下：

**2 C–H官能化反应（C–H Functionalization）在吡唑的C-5位**

由于吡唑环C-3和C-5位因相邻电负性氮原子而电子密度较低，C-5位具亲电性，但存在与C-3位的区域选择性（regioselectivity）问题。为克服此问题，可采用过渡金属催化（transition-metal catalysis）、改变配体、溶剂或引入保护/导向基团等策略。

**2.1 1-取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1-Substituted Pyrazoles）**

N-取代吡唑常用于C-5位官能化。例如，通过正丁基锂（nBuLi）对1-芳基吡唑进行锂化，然后与酰氯或环氧化物反应，实现亲核酰基取代或开环反应，再经氧化（如Swern氧化）得到目标产物。另一种方法涉及芳基锍盐（aryl sulfonium salts）与1-甲基-1H-吡唑在过硫酸钠和三丁胺（nBu₃N）存在下偶联，无需催化剂或惰性气氛。此外，通过钯催化（Pd catalysis）直接进行C-5位芳基化，如使用醋酸钯（Pd(OAc)₂）和配体cataCXium A，在特戊酸（PivOH）和碳酸钾（K₂CO₃）存在下，引入多种芳基。银/钯双金属体系（Ag/Pd）用于多米诺Heck反应和分子间C–H官能化，获得高对映选择性的5-取代吡唑。镍催化（Ni catalysis）配体控制条件下，可切换末端烯烃的氢杂芳基化反应，得到支链或直链产物。铑催化（Rh catalysis）如[Cp·RhCl₂]₂催化剂，用于N-导向的C–H烯基化，通过酸控制实现单烯基化或双烯基化。溶剂控制（如1,2-二氯乙烷与二甲基甲酰胺）可改变反应选择性，形成4,5-取代或融合产物。钯催化[5+2]滚环环化（rollover annulation）用于合成融合吡唑衍生物，如吡唑并苯并氮杂卓类化合物。光诱导自由基三氟甲基硫基化（radical trifluoromethylthiolation）使用N-（三氟甲基硫基）邻苯二甲酰亚胺（Phth-SCF₃）和铱光催化剂，实现C-5位官能化。铜催化（Cu catalysis）通过C(sp³)–H活化、自由基加成和环化序列，一锅法合成吡唑并[1,5-a]喹啉衍生物。

**2.2 1,3-二取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,3-Disubstituted Pyrazoles）**

通过间接官能化，如1,3-二甲基-1H-吡唑与Bu₃SnCl在二异丙基氨基锂（LDA）存在下生成锡烷基中间体，再经Stille交叉偶联（Stille cross-coupling）引入芳基。直接钯催化C-5芳基化中，使用醋酸钯和三环己基膦四氟硼酸盐（PCy₃·HBF₄）等配体，抑制双芳基化。二氨甲基化反应（diaminomethylation）中，1,3-二取代吡唑与硅基甲脒反应，生成吡唑氨基缩醛，进一步水解或甲醇解得到醛或亚胺。通过“预连接”（prejoin）策略，将两个吡唑通过吡嗪预连接基团连接，经钯催化分子内脱氢偶联，再脱除预连接基团，合成联吡唑（bipyrazole）衍生物。

**2.3 1,4-二取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,4-Disubstituted Pyrazoles）**

1,4-二取代吡唑在C-5位可发生区域选择性去质子化，与醛反应后还原。使用羟甲基（hydroxymethyl）作为保护基团，在钯催化下进行C-5芳基化，避免过官能化。电子吸电子基团（如硝基）在C-4位时，可促进C-5位的烯丙基化和苄基化。无膦配体催化体系（如醋酸钯/吡啶）与醋酸铜（Cu(OAc)₂）氧化剂用于C-5烯基化。银/钯双金属体系用于非导向烯基化。铜催化C-5氰化反应（cyanation）中，醋酸铜和碘化钾（KI）与氰化亚铜（CuCN）在过量醋酸存在下获得高选择性。对映选择性钯催化C-5芳基化，使用手性配体（如CD3-AntPhos）和特戊酸，构建轴手性杂联芳基化合物。

**2.4 1,3,4-三取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,3,4-Trisubstituted Pyrazoles）**

C-5位无取代的聚官能化吡唑易于C–H官能化。例如，3-三氟甲基吡唑通过锂化与亲电试剂反应引入甲基、碘、酰胺等基团，或通过分子内C–H芳基化构建融合环。吡唑-4-甲醛在钯催化下与芳基溴直接C-5芳基化，甲醛基可作为保护基，随后脱羧得到C-4未取代产物。对映选择性C-5芳基化用于构建轴手性杂联芳基，使用醋酸钯（Pd(dba)₂）和特戊酸。无金属催化剂C–N偶联中，1,3,4-三硝基吡唑与全取代唑类化合物在碳酸钾存在下反应，生成C–N桥联双杂环化合物。铑催化串联C–C/C–H活化/环化反应，得到环化吡唑衍生物。通过亚胺酰氯与吡唑胺反应，构建包含磺酰胺片段的吡唑并噻二嗪或吡唑并噻二氮杂卓。

**3 C–H官能化反应在吡唑的C-4位**

C-4位电子密度最高，易发生亲电取代，但有时区域选择性差。

**3.1 1-取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1-Substituted Pyrazoles）**

卤化反应（halogenation）是常见C-4位官能化，如使用Selectfluor氟化、N-氯代/溴代/碘代琥珀酰亚胺（NCS/NBS/NIS）进行氯、溴、碘化，或使用三氯异氰尿酸（TClCA）、二甲基亚砜（DMSO）/HBr氧化溴化、二硫化物催化碘化等方法。甲酰化可通过Vilsmeier–Haack反应或Duff反应（六亚甲基四胺/HMTA）实现。钯催化烯基化使用4,5-二氮芴-9-酮（DAF）和三氟乙酸，选择性获得C-4烯基化产物。直接芳基化在无配体钯催化下，区域选择性受芳基溴取代基影响。金/银双催化（Au/Ag dual-catalyzed）交叉脱氢偶联用于C-4芳基化。水相氧化Suzuki、Heck和Sonogashira反应使用过氧化氢（H₂O₂）作为末端氧化剂。通过四氟噻蒽（TFT）或噻蒽（TT）S-氧化物进行C-4硫蒽化，随后在酸性条件下Suzuki偶联。双(三氟甲基磺酰基)乙基化（bis(triflyl)ethylation）在无金属条件下选择性C-4乙基化。氧化硫氰酸化和硒氰酸化（thiocyanation/selenocyanation）使用NH₄SCN/KSeCN和PhICl₂。

**3.2 1,3-二取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,3-Disubstituted Pyrazoles）**

间接方法包括先溴化，再通过钯催化（如Pd-NHC）与硼酸酯偶联，或经Suzuki–Miyaura偶联后还原胺化环化。碘化后Sonogashira偶联，再经银离子介导环化生成呋喃并吡唑。Vilsmeier–Haack甲酰化后还原、氯化，用于构建苯并咪唑偶联物。通过保护羟基、甲酰化、脱保护、三氟甲磺酸酯化，再Sonogashira偶联，最后在氨气中加热生成吡唑并[4,3-c]吡啶。Mannich反应使用甲醛和甲胺，功能化C-4位。钌催化（Ru catalysis）炔基化使用溴炔。O-酰化和Fries重排构建苯并吡喃并吡唑。甲基砜-乙烯基试剂与氨基吡唑反应生成吡唑并[3,4-b]吡啶。

**3.3 1,5-二取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,5-Disubstituted Pyrazoles）**

通过碘化、Suzuki偶联、手性分离和溴化，合成CHK1抑制剂MK-8776。硅基化吡唑经碘化、Suzuki偶联、锂-溴交换/碘捕获，再经钯催化C–H活化（TMS基团）构建4,5-融合硅基化吡唑。直接芳基化引入C-4芳基。配体控制区域发散性C–H烯基化，先C-5再C-4烯基化，然后环化得到吲唑。铑催化交叉脱氢偶联之间吡唑和烯烃。铜催化（Cu(III)）炔基化使用末端炔烃和酰胺-噁唑啉导向基。硫氰酸化后一锅微波辅助反应生成吡唑并嘧啶和吡唑并噻唑。电催化C–H/S–H偶联（electrocatalytic C–H/S–H coupling）使用碘化铵（NH₄I）和四氟硼酸铵（NH₄BF₄），实现C-4硫醚化。

**3.4 1,3,5-三取代吡唑的官能化反应（Functionalization of 1,3,5-Trisubstituted Pyrazoles）**

使用TBAX/Oxone（过氧硫酸氢钾）进行绿色卤化。Oxone-二甲基亚砜（DMSO）体系介导亚甲基插入，构建双吡唑衍生物，或甲硫基甲基化（methyl thiomethylation）。二氧化硒（SeO₂）控制性单硒化或双硒化。碘化后通过甲基氟磺酰二氟乙酸酯（MFSDA）和铜/六甲基磷酰三胺（HMPA）引入三氟甲基。甘氨酸和亚磺酸盐在水中的磺酰甲基化（sulfonylmethylation）。正交可修饰基团策略：先氯化，再Suzuki–Miyaura偶联（硼酸酯选择性），最后XPhosPdG2催化偶联。手性磷酸（CPA）催化对映选择性芳基化，使用1,4-醌酯获得轴手性吡唑。铜促进二聚化生成吡唑并哒嗪或吡唑并吡嗪。

**4 C–H官能化反应在吡唑的C-3位**

C-3位活性较低，需间接策略。SEM-基团转移（SEM-group transposition）将N-保护基团由N-1转移至N-2，使C-3位变为反应性C-5位。N-THP保护基团通过锂化后烷基化，再经I₂催化异构化，实现C-3烷基化。热重排（thermal rearrangement）如N-硝基吡唑经σ重排得到3-硝基吡唑。通过溴化作为导向基，经锂化后与干冰或硼酸酯反应，再氢解脱溴，合成C-3官能化吡唑。钴纳米催化剂（Co/N-C-800）选择性全氟烷基化。吡唑N-氧化物与芳炔前体反应，区域选择性C-3羟基芳基化。铑催化C–H活化，使用降冰片二烯作为乙炔等价物，微波辅助合成吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。钌催化（RuHCl(CO)(PPh₃)₃/Xantphos）异戊二烯与吡唑-4-甲醛的C–C偶联。

**5 1H-吡唑的N–H官能化反应（N–H Functionalization of 1H-Pyrazoles）**

由于环状N,N-质子互变异构（prototropic tautomerism），区域选择性N-官能化具挑战性。

N-烷基化使用四丁基硫酸氢铵（TBAHS）催化或无溶剂条件下与溴代烷反应。超声辅助甲基化。Mitsunobu反应用于对称和不对称吡唑与D-核糖衍生物偶联。通过甲磺酸酯或碘化物与吡唑羧酸酯在Cs₂CO₃存在下反应。3(5)-取代吡唑在K₂CO₃-DMSO系统中与卤代烷反应，区域选择性受电子效应和位阻影响。使用3-O-甲苯磺酰甘油-1,2-碳酸酯作为烷基化试剂。3-多氟烷基吡唑的甲基化，阴离子和阳离子机制可切换区域选择性。引入三有机硅基（如三苯基硅基）导向N-烷基化，随后脱除。MgCl₂催化切换N-烷基化区域选择性。5-溴烯酮和烯胺酮与吡唑反应，通过亲核取代或共轭加成得到不同产物。酶工程（酶甲基转移酶）实现高区域选择性N-烷基化。钯催化N–H插入1,2-二氢吡啶双键，构建氨基哌啶-吡唑。三氯乙酰亚胺酯与吡唑在樟脑磺酸（CSA）催化下N-烷基化。选择性共轭加成（aza-Michael加成）使用丙烯酸酯或乙烯基砜。手性相转移催化剂或手性配体（如JoSPOPhos）用于不对称aza-Michael反应或烯丙基化。铑催化（Rh(II)）与重氮酯的卡宾N–H插入。有机催化（CPA）活化炔烃，通过乙烯基对醌甲基化物（p-VQM）实现轴手性N-官能化。N-苯甲酰化和N-甲苯磺化使用K₂CO₃在四氢呋喃中高区域选择性。N-脲基化反应中，3(5)-取代吡唑与己基异氰酸酯偶联，区域选择性受取代基电子效应影响。

**6 结论与展望（Conclusions and Perspectives）**

晚期C–H官能化使系统制备多种吡唑成为可能，多数方法依赖过渡金属催化。新策略通过催化体系、保护/导向基或功能基合理定位控制区域选择性。卤化反应亦重要，因卤代中间体利于后续转化。N-官能化是获取N-取代吡唑的替代方法，但不对称吡唑的高区域选择性N-衍生化仍是挑战。未来趋势转向更绿色可持续方法，如光催化、生物催化，以及计算化学和机器学习辅助催化剂设计，以解决区域选择性难题并扩展可及吡唑衍生物范围。