密度泛函理论（DFT）对质子-π相互作用的解析及其在增强苯并[h]喹啉胺碱性中的作用

《Computational and Structural Biotechnology Reports》：DFT insights into proton–π interactions and their role in enhancing the basicity of benzo[ h]quinoline amines

质子-π相互作用在苯并[h]喹啉衍生物稳定中的研究基于密度泛函理论，分析显示电子供体基团（如氨基）显著增强相互作用，使质子亲和力超过1000 kJ/mol，共轭酸稳定性提高，而吸电子基团或杂环降低此效应。原子间分子拓扑分析证实H?与芳香碳的强相互作用（20-26 kJ/mol），溶剂极性影响质子化趋势。

　　在本研究中，我们探讨了一类苯并[h]喹啉衍生物中分子内质子-π（H?…π）相互作用的性质与强度。这些衍生物的特征是6号碳上连接了一个芳香基团。通过量子化学方法，我们旨在阐明这些相互作用在稳定共轭酸中的作用，以及它们对涉及环芳香性的影响。为了深入分析，我们采用了密度泛函理论（DFT）计算方法，具体在气相和溶剂环境中使用B3LYP/6–311G(d,p)水平进行计算，其中溶剂效应通过CPCM模型来模拟。

计算结果表明，芳香环上的供电子取代基显著增强了这些衍生物的质子亲和力（PA）和气相碱性（GB）。例如，化合物5在质子亲和力方面超过了1000 kJ/mol，这表明其供电子特性对共轭酸的稳定性有重要贡献。相比之下，吸电子基团（如硝基）或电子密度较低的杂芳香环则会削弱这些值。通过分子力学分析，我们确认了质子与芳香碳原子之间的键临界点，且电子密度ρ(r)和势能密度V(r)的数值显示这些H?…π相互作用的强度介于中等至强之间，范围为20–26 kJ/mol。其中，化合物4和5的共轭酸表现出最强的相互作用。

在质子化状态下，芳香性指数（包括HOMA、BI、PLR、PDI和SA）均显示出显著的下降，这反映了芳香性被削弱以及环结构的扭曲。这一变化不仅影响了分子的稳定性，还对电子密度的分布产生了深远的影响。芳香性是这些系统中重要的稳定因素，其评估通常结合结构、电子、磁性和能量等多方面的描述符。因此，质子化过程中芳香性指数的变化可以作为衡量分子内质子-π相互作用强度的重要指标。

溶剂效应的分析进一步揭示了质子化倾向和共轭酸稳定性的变化趋势。在极性溶剂如水的存在下，质子化倾向和共轭酸的稳定性明显增强，而在非极性溶剂中则变化较小。这一发现强调了环境对分子内相互作用的影响，特别是在涉及芳香系统的共轭酸稳定性和质子化行为时，极性溶剂可能起到关键的促进作用。

在芳香环上，供电子取代基的引入不仅提高了分子的碱性，还增强了质子-π相互作用的强度。这可以通过质子与芳香环之间的电子密度和势能密度的变化来解释。供电子基团能够提供额外的电子密度，使得质子更容易与芳香环形成稳定的相互作用，从而降低系统的总能量，提高共轭酸的稳定性。相反，吸电子基团会减少芳香环的电子密度，削弱质子与环之间的相互作用，进而降低共轭酸的稳定性。

质子-π相互作用在多种化学体系中都具有重要的意义，不仅限于小分子有机化合物和金属配合物，还广泛存在于生物分子结构中，如蛋白质和核酸。这些相互作用通常源于质子或阳离子与芳香环的电子云之间的静电吸引作用，这种吸引作用能够显著影响分子的结构和功能特性。在生物系统中，质子-π相互作用可能对酶的活性、DNA的稳定性以及蛋白质折叠过程起到关键作用。

通过量子化学计算，我们发现质子化形式中的质子-π相互作用能够显著增强分子的稳定性。这种增强不仅体现在质子亲和力和气相碱性的提升上，还体现在芳香性指数的变化上。质子-π相互作用的形成导致了正电荷的离域，使得分子的总能量降低，从而提高了共轭酸的稳定性。这一现象在多种芳香衍生物中均有所体现，表明质子-π相互作用在稳定分子结构和调控其化学性质方面具有普遍性。

此外，质子-π相互作用的几何排列也对相互作用的强度有重要影响。质子与芳香环的中心距离越短，相互作用越强。因此，在设计具有强质子-π相互作用的分子时，优化质子与芳香环之间的距离是至关重要的。这一几何因素不仅影响了相互作用的能量，还可能对分子的反应活性和选择性产生影响。

在本研究中，我们特别关注了苯并[h]喹啉衍生物的质子-π相互作用。这些衍生物的结构特点使其在质子化过程中能够形成较强的相互作用，从而显著增强其共轭酸的稳定性。这一现象不仅为理解芳香系统的化学行为提供了新的视角，也为设计和合成具有特定功能的分子提供了理论依据。通过系统的量子化学计算，我们能够预测不同取代基对质子-π相互作用的影响，并进一步探讨这些相互作用在分子结构和化学性质中的作用机制。

在实验研究中，我们还注意到质子-π相互作用的非共价特性。这种相互作用虽然不涉及共价键的形成，但其对分子稳定性和电子分布的影响却非常显著。因此，在进行分子结构分析时，需要综合考虑各种非共价相互作用，如氢键、范德华力和π-π堆积等。这些相互作用的协同作用可能对分子的整体行为产生复杂的影响，从而影响其在不同环境下的表现。

通过分子力学分析，我们进一步验证了质子-π相互作用的存在及其强度。利用Atoms in Molecules（AIM）框架，我们能够更精确地描述这些相互作用的特性。AIM分析提供了关于分子内相互作用的详细信息，包括电子密度和势能密度的变化，这些信息对于理解质子-π相互作用的机制具有重要意义。此外，AIM分析还能够揭示分子内不同区域之间的电子相互作用，为分子设计和功能调控提供了新的思路。

本研究的结果表明，质子-π相互作用在芳香系统的稳定性中扮演着重要角色。通过引入供电子取代基，可以显著增强这些相互作用，从而提高分子的碱性和共轭酸的稳定性。这一发现不仅加深了我们对芳香系统化学行为的理解，也为相关领域的研究提供了新的方向。例如，在药物设计中，利用质子-π相互作用可以提高分子的生物活性和选择性，从而优化其药理特性。

总之，本研究通过系统的量子化学计算，揭示了苯并[h]喹啉衍生物中质子-π相互作用的性质和强度。这些相互作用不仅影响了分子的稳定性，还对芳香性指数和电子密度分布产生了重要影响。通过比较不同取代基对这些相互作用的影响，我们能够更全面地理解芳香系统的化学行为，并为相关研究提供理论支持。这些结果对于深入探讨分子内相互作用的机制及其在化学和生物系统中的应用具有重要意义。