Cancer Cell：北大/中大团队解析泛癌种的脑转移瘤特征

　　

脑转移瘤（BrM）一直被认为是癌症相关死亡的主要原因，约有30%的晚期实体瘤患者会出现脑转移。随着许多癌症患者生存期的延长和预后的改善，脑转移瘤的发病率也在不断上升。

在多个组织样本上开展的脑转移瘤单细胞RNA测序研究加深了人们对细胞多样性及其独特微环境的了解，但由于样本量受限，且分析前临床变量存在异质性，现阶段对脑转移瘤的了解还很有限。

近日，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授团队、中山大学附属第一医院张弩教授团队、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授团队与哥伦比亚大学Benjamin Izar教授团队合作，利用单细胞基因表达数据描述了泛癌种的脑转移瘤特征，定义了五种不同的生态型（ecotypes）。

这篇题为“Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution”的论文于4月10日发表在《Cancer Cell》杂志上。

“这项工作定义了多个癌症类型的脑转移瘤（BrM）生物学特征，并表明可能存在共同的依赖性，而临床上可以利用这些依赖性，”作者在文中写道。

在这项研究中，研究人员结合了10x Genomics的单细胞RNA-seq数据和已发表的单细胞RNA-seq数据，对68万个细胞进行表征。这些细胞来自111个原发肿瘤和108个脑转移瘤样本，覆盖黑色素瘤、肉瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌。

根据鉴定出的细胞簇、细胞状态和通路活性，研究团队能够揭开肿瘤及其微环境的细胞组成，以及分子特征，这些有望为治疗选择和患者应答提供信息。

“这些数据将成为宝贵资源，加深人们对脑转移瘤总体特征的了解，”作者写道，“并对脑转移瘤的治疗具有重要的临床意义。”

为了深入了解从原发肿瘤发展为脑转移瘤时发生的动态变化和重塑事件，研究人员开发了一种“重塑指数（RI）”，用来比较原发肿瘤和脑转移瘤之间的细胞组成。

分析显示，转移瘤样本中恶性细胞的染色体不稳定性增加，同时还出现了与增殖和血管生成等过程相关的表达特征，以及神经样细胞状态特征。

在肿瘤微环境（TME）方面，研究人员通过免疫荧光和邻位连接分析（PLA）实验发现了一些特征，包括免疫抑制性肿瘤浸润髓系细胞亚群，这些亚群与患者预后较差和免疫治疗应答减弱相关。

“在各种癌症类型和亚型中，髓系细胞在肿瘤微环境和脑转移瘤中表现出多样性，”研究人员报告称。“随着脑转移瘤的进展，细胞谱系、转录状态和细胞组成发生变化，从免疫刺激状态转变为免疫抑制状态。”

根据这些信息，研究人员还鉴定出五种生态型，具体包括荒漠型（D型）、富含淋巴细胞型（L型）、富含髓系细胞型（M型）、富含基质细胞型（S型）以及平衡型（B型），它们与特定的组织病理学模式和临床特征相关。

肿瘤细胞在D型转移瘤中普遍存在，而其他生态型则以淋巴细胞、髓系细胞或基质细胞的富集为特征。B型转移瘤的免疫细胞和亚型则更为均衡。

脑转移瘤的发生率因原发肿瘤类型、肿瘤组织学、癌症亚型、患者性别和治疗史等因素而异。这表明生态型数据的引入有望为脑转移病例的治疗和管理提供依据。

“我们提出了五种不同的生态型，它们概括了肿瘤进展过程中不同癌症谱系的组成差异，”作者在文中写道。他们认为，这些结果“强调了根据不同生态型来选择药物进行治疗的重要性”。