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三阴性乳腺癌（TNBC）恶性及转移率高，化疗效果有限。研究人员开展 YTHDC2 对 TNBC 巨噬细胞极化影响的研究。结果发现 YTHDC2 促进巨噬细胞向抗肿瘤表型极化，与化疗疗效及患者生存结局相关。这为 TNBC 治疗提供新思路。
在癌症治疗的战场上，三阴性乳腺癌（TNBC）可谓是一块难啃的 “硬骨头”。它没有雌激素、孕激素受体，也不存在人表皮生长因子受体 2（HER2）扩增，这使得内分泌治疗和 HER2 靶向治疗对它都束手无策，化疗成为了临床上的主要治疗手段。然而，化疗的效果却不尽人意，只有一小部分患者能达到完全缓解（CR），大部分患者面临着转移和复发的风险，提高化疗的 CR 率、克服化疗耐药成为了亟待解决的难题。
近年来，肿瘤免疫微环境（TIME）的概念逐渐受到关注，它强调肿瘤细胞与周围细胞，如成纤维细胞、基质细胞和免疫细胞之间的相互作用，为理解化疗反应提供了新的视角。巨噬细胞作为肿瘤微环境中的重要一员，具有抗肿瘤和促肿瘤两种表型。抗肿瘤巨噬细胞通过吞噬作用抑制肿瘤生长，并与自然杀伤细胞（NK）、CD4+和 CD8+T 细胞等协同作战；促肿瘤巨噬细胞则相反，会促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移。两种巨噬细胞表型都与化疗疗效密切相关。
N6- 甲基腺苷（m6A）是一种常见的 RNA 修饰，对巨噬细胞极化有重要影响。例如，m6A “写入者” METTL3 和 “擦除者” FTO 能促进巨噬细胞向促肿瘤表型极化。但对于 m6A “读取者”，尤其是 YTH 蛋白家族，人们了解较少，其在巨噬细胞极化中的作用存在诸多争议。YTHDC2 作为 m6A 读取蛋白，已被证明参与多种癌症的生理过程，可作为诊断和预后的生物标志物，但它在巨噬细胞调节中的机制尚不清楚。
为了解开这些谜团，中山大学孙逸仙纪念医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）、细胞通讯分析、转录调控网络分析、生存分析以及体外细胞实验等技术。样本来自 19 名 TNBC 患者，同时参考了基因表达综合数据库（GEO）中的 GSE169246 数据集。
在研究结果部分，首先是样本收集与处理。对 19 名 TNBC 患者的肿瘤浸润 CD45 免疫细胞进行 scRNA - seq，获得了 23369 个高质量细胞，涵盖了明确的髓系免疫谱系。
接着，研究人员对 TNBC 中的抗肿瘤和促肿瘤巨噬细胞群体进行了鉴定。肿瘤浸润巨噬细胞被分为五个亚群，通过主成分分析（PCA）发现，转移瘤中的巨噬细胞与原发瘤中的巨噬细胞存在明显差异。不同亚群表达不同的标志性基因，如簇 1 中的 SPP1 和 APOE 与促肿瘤巨噬细胞免疫相关，簇 2 中的 TNF 和 IL1B 则代表抗肿瘤遗传模式。
随后，研究发现 YTHDC2 与 TNBC 肿瘤内巨噬细胞中抗肿瘤标记基因的表达呈正相关。根据 YTHDC2 的表达水平，将巨噬细胞分为 YTHDC2 高表达和低表达两组。YTHDC2 在抗肿瘤巨噬细胞（簇 2）中表达最高，YTHDC2 高表达的巨噬细胞中，抗肿瘤（M1）巨噬细胞标记基因的活性得分更高，一些代表性的抗肿瘤标记基因表达上调，而促肿瘤标记基因在 YTHDC2 低表达的巨噬细胞中更丰富。
在细胞通讯方面，YTHDC2 调节 TNBC 中巨噬细胞与 NK/CD4+T/CD8+T 细胞的相互作用。与 YTHDC2 低表达的巨噬细胞相比，YTHDC2 高表达的巨噬细胞与 CD4+和 CD8+效应记忆 T 细胞、CD8+驻留记忆和初始 T 细胞以及 NK 细胞的相互作用更广泛，其富集的信号通路包括 MHC - I、MHC - II、IFN - γ、CCL 和 CXCL 通路。
通过 SCENIC 分析，研究人员构建了转录调控网络，以确定 YTHDC2 高表达巨噬细胞中主要上调的转录因子（TFs）。共鉴定出 148 个显著调节 3038 个基因的 TFs，其中 STAT1、IRF7、FOSL2、REL、ATF3 和 CREM 调节的基因数量最多且相互重叠。GO 富集分析显示，这些 TFs 参与淋巴细胞迁移、趋化、对生物刺激的细胞反应、I 型干扰素反应和 T 细胞激活等过程。进一步分析发现，MYC 和 TWISTNB 是 TNBC 巨噬细胞中 YTHDC2 - ATF3 轴的潜在下游靶点。
研究还表明，YTHDC2 可反映 TNBC 患者对化疗（联合或不联合抗 PD - L1）的治疗反应。随着治疗反应的改善，肿瘤浸润巨噬细胞中 YTHDC2 的表达水平升高，在化疗和化疗联合抗 PD - L1 治疗组中均是如此。对癌症基因组图谱（TCGA）数据集的生存分析显示，YTHDC2 高表达的巨噬细胞基因集与整个队列的总生存期（OS）呈正相关，在多个亚组中也有类似趋势。
在体外实验中，过表达 YTHDC2 促进了抗肿瘤巨噬细胞的极化和对肿瘤细胞的吞噬作用。使用 THP.1 细胞系，转染 YTHDC2 过表达质粒后，细胞中 YTHDC2 的 mRNA 表达水平显著升高，CD206+/CD80+细胞的比例降低，表明 YTHDC2 过表达促进了巨噬细胞向抗肿瘤表型分化，同时其对肿瘤细胞的吞噬能力也明显增强。
综合来看，该研究表明 YTHDC2 是诱导巨噬细胞向抗肿瘤表型极化的关键因素，对 TNBC 患者的生存结局具有预后价值。它通过调节巨噬细胞与其他免疫细胞的相互作用，以及调控细胞内的转录网络，影响肿瘤的发展和治疗效果。然而，研究也存在一些局限性，如缺乏体内模型，未测试 YTHDC2 类似物的效果，且细胞内转录调控网络复杂，可能存在其他主导巨噬细胞极化的信号通路。但这一研究仍然为 TNBC 的治疗开辟了新的方向，为后续探索 YTHDC2 在肿瘤治疗中的应用提供了重要的理论基础。
