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免疫功能障碍与精神、神经发育和神经退行性疾病（神经精神疾病）病因相关，但因果关系不明。研究人员运用孟德尔随机化（MR）和遗传共定位分析，探究 736 种免疫反应相关生物标志物对 7 种神经精神疾病的潜在因果作用，发现 29 种生物标志物有潜在因果作用，为疾病研究和治疗提供方向。
在精神健康领域，神经精神疾病一直是全球范围内导致残疾的重要原因。像抑郁症、精神分裂症这类疾病，不仅给患者带来长期的痛苦，还对社会造成了沉重的负担。目前，针对这些疾病的治疗手段存在诸多局限，约三分之一的抑郁症或精神分裂症患者对现有的主要针对单胺类神经递质的药物没有反应，这表明现有的 “一刀切” 治疗方式可能并不合理。同时，虽然免疫功能障碍与神经精神疾病之间的关联逐渐被发现，比如免疫激活药物会诱发抑郁症症状，病例对照研究也证实了患者体内细胞因子水平异常，但两者之间的因果关系却一直模糊不清，这严重阻碍了新的干预措施的开发。在这样的背景下，为了深入探究神经精神疾病的病因，寻找更有效的治疗靶点，来自英国布里斯托大学（University of Bristol）等多个研究机构的研究人员展开了一项重要研究。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上，为神经精神疾病的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种先进的技术方法来开展此项研究。首先是孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR），这是一种利用基因变异作为工具变量来推断因果关系的方法，能有效减少混杂因素和反向因果关系的影响。研究人员选取常见的基因变异作为工具变量，通过从不同的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）中提取数据，来估计免疫生物标志物与神经精神疾病之间的因果效应。其次是遗传共定位分析，该方法用于评估所发现的因果效应是否由影响暴露和结果的同一因果变异驱动，以此来进一步确定因果关系的可靠性。此外，研究人员还使用了多种数据集，包括来自英国生物银行（UK Biobank）的血浆蛋白质组数据、eQTLGEN 研究的血细胞基因表达数据等，这些丰富的数据为研究提供了坚实的基础 。
下面来看具体的研究结果。在免疫驱动因素方面，研究总共发现了 151 种潜在的因果关系，涉及 83 种独特的免疫生物标志物，其中 29 种满足严格的因果证据标准（Tier A、B 或 C 标准） 。在不同疾病的具体发现中，对于自闭症，确定了 6 种潜在因果免疫生物标志物，其中 ANXA1 和 CEBPA 分别满足 Tier B 和 Tier C 标准；对于多动症（ADHD），发现 10 种潜在因果免疫生物标志物，GCHFR 满足 Tier B 标准。在精神分裂症方面，成果较为突出，发现 57 种潜在因果免疫生物标志物，4 种满足 Tier A 标准，如 PDIA3、NAGA、AGER 等，12 种满足 Tier B 标准，包括 ACE、SERPING1、TNFRSF17 等。抑郁症方面，确定了 24 种潜在因果免疫生物标志物，EP300 满足 Tier A 标准，AMN、SEPP1 等满足 Tier B 标准。双相情感障碍发现 24 种潜在因果生物标志物，SCRN1 满足 Tier A 标准，CD40 等满足 Tier B 标准。而焦虑症未发现超过错误发现率（False Discovery Rate，FDR）阈值的因果效应。在阿尔茨海默病研究中，识别出 28 种潜在因果生物标志物，CR1、APOC1 等满足 Tier A 标准，ACE 等满足 Tier B 标准。
在药物靶点的识别、优先排序和验证上，研究发现 20 种满足严格因果标准的生物标志物具有潜在的可药性。例如，ACE 在精神分裂症和阿尔茨海默病方面有 Tier B 级证据，且已有用于心血管疾病的批准药物；AGER 在精神分裂症有 Tier A 级证据，CD40 在精神分裂症和双相情感障碍有 Tier B 级证据，它们都有处于高级临床试验阶段的药物。通过基因集富集分析，研究还发现精神分裂症的因果生物标志物与生殖表型和微生物反应通路有关；抑郁症的与脂肪酸表型和 NF-κB 信号通路有关；阿尔茨海默病的则与一些衰老相关表型存在关联。在反向因果关系研究中，发现抑郁症的遗传易感性对 CXCL17 和 PRSS8 水平有因果效应，阿尔茨海默病的遗传易感性对 APOF 和 IL32 水平有因果效应 。
综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究人员通过大规模的蛋白质组和基因表达数据分析，确定了 29 种免疫生物标志物与 7 种神经精神疾病之间的潜在因果关系，为理解这些疾病的发病机制提供了新的视角，表明大脑特异性和全身免疫反应都可能在疾病发生中起作用。同时，发现的具有潜在可药性的生物标志物，为开发针对神经精神疾病的新药物提供了有价值的靶点。然而，研究也存在一些局限性，如研究对象为欧洲血统个体，可能存在推广性问题；部分数据统计效力有限；不同数据集的方法差异可能影响结果等 。尽管如此，该研究依然为神经精神疾病领域的研究开辟了新方向，后续研究可在此基础上，利用不同的数据来源和方法，在更多样化的人群中进行深入探究，有望推动神经精神疾病治疗取得新突破，为广大患者带来新的希望。
