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真性红细胞增多症（PV）患者使用羟基脲（HU）治疗时存在耐药问题。研究人员开展 “Prediction of resistance to hydroxyurea therapy in patients with polycythemia vera” 主题研究，发现 RDW 和 HGB 可预测 HU 耐药，这有助于早期干预，改善患者预后。
在血液疾病的治疗领域，真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV）是一种较为棘手的髓系增殖性肿瘤。它是由于 Janus 激酶 - 2（JAK2）发生激活突变，导致红细胞异常增多，常常还伴有白细胞增多和血小板增多的情况。PV 患者不仅症状负担重，而且疾病容易进展，其中最让人担忧的并发症之一就是血栓栓塞事件（Thromboembolic events，TEs）。年龄、既往血栓病史等因素都会增加 TEs 的发生风险。
目前，羟基脲（Hydroxyurea，HU）是全球范围内最常用的一线细胞减少疗法。然而，相当一部分患者会对 HU 产生耐药（HU - RES）或不耐受的情况，这使得治疗效果大打折扣，疾病进展风险增加，患者死亡率也随之上升。因此，如何早期识别对 HU 耐药的患者，及时调整治疗方案，成为了临床治疗 PV 的关键问题。
为了解决这一难题，来自德国汉诺威医学院（Hannover Medical School，MHH）等多个研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为 PV 的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了两种关键技术方法。一是利用 Optum? 电子健康记录（EHR）数据库中的真实世界证据（RWE）。该数据库涵盖了美国大量患者的详细信息，包括 10500 万患者在 2007 - 2020 年的诊疗记录，其中有 82960 例 PV 患者的相关数据。二是采用随机森林（Random Forest）模型进行机器学习分析。通过对患者的人口统计学信息、病史、实验室检查结果等数据进行处理，构建预测模型。
下面来看具体的研究结果：
- PV - AIM 机器学习分析：研究人员从数据库中筛选出符合条件的患者，最终 1304 例患者纳入模型开发过程，其中 733 例为 HU - RES 组，571 例为非耐药（NON - RES）组。所构建的预测 HU - RES 的机器学习模型的受试者工作特征曲线下面积（ROC - AUC）得分为 0.71，具有一定的预测准确性。
- 预测变量的确定：模型识别出 10 个关键的预测 HU - RES 的变量，包括红细胞计数（RBC）、血细胞比容（HCT）、红细胞分布宽度（RDW）、年龄、血红蛋白（HGB）等。除年龄外，耐药患者的这些变量值普遍更高，且年轻患者更易耐药。进一步分析发现，HCT 和年化放血次数与 HU - RES 关联最强，HCT≥44%、年化放血次数≥0.76 是预测耐药的关键阈值。
- 变量间的协同作用：研究还发现 RDW 和 HGB 之间存在显著的协同作用，其协同得分高达 4001。以 RDW 为 17%、HGB 为 15.5g/dL 作为阈值，可对患者进行风险分层。处于高风险阈值（RDW>17% 且 HGB≤15.5g/dL）的患者最易发生耐药，而低风险阈值（RDW<17% 且 HGB<15.5g/dL）的患者对 HU 治疗反应较好。
- 临床风险分层：通过对患者 RDW 和 HGB 值进行分类，将患者分为四个象限。Q1 象限（RDW≥17% 且 HGB<15.5g/dL）的患者耐药风险最高，Q3 象限（RDW<17% 且 HGB<15.5g/dL）的患者耐药风险最低。高 RDW 组患者的白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、绝对中性粒细胞计数（ANC）等升高，淋巴细胞和 HGB 降低，且耐药患者比例显著高于低 RDW 组。
- 前瞻性验证：研究人员开展了 HU - F - AIM 前瞻性 IV 期试验，对上述机器学习研究结果进行验证。该试验旨在评估 PV 患者对 HU 的耐药或不耐受情况，目前正在进行中。
在研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。首先，RDW 和 HGB 这两个指标可通过常规实验室检测轻松获得，医生在对 PV 患者进行 HU 治疗时，可依据这两个指标的阈值（RDW≥17% 和 HGB≤15.5g/dL），在治疗早期识别出可能对 HU 耐药的患者，进而及时调整治疗策略，如改用鲁索替尼（RUX）等二线治疗药物，这有助于降低因治疗延误导致的疾病进展风险，改善患者预后。其次，这些临床和实验室参数可与现有的分子标记物（如 TP53、PPM1D 等 DNA 修复基因突变）相结合，为患者提供更全面的风险分层。分子诊断能发现患者潜在的耐药倾向，而 RDW 和 HGB 等血液学标记物可实时反映治疗过程中出现的耐药迹象。此外，研究人员还提出了对 HU - RES 概念的新见解，建议区分真正的分子耐药和临床耐药，这一观点更符合 PV 患者的异质性反应模式，为临床治疗决策提供了更清晰的依据。
尽管该研究存在一定局限性，如回顾性分析和真实世界数据可能存在数据缺失、不准确等问题，但后续的 HU - F - AIM 前瞻性试验将对研究结果进行外部验证。总体而言，这项研究为 PV 的临床治疗提供了重要的参考，有望推动 PV 治疗向更精准、更有效的方向发展。
