发现 Smad4 缺失：胃癌侵袭性亚型与免疫及抗 HER-2 治疗耐药的关键关联

胃癌（GC）中，SMAD4突变等驱动侵袭性行为，但 Smad4 缺失患者的临床结局和治疗反应不明。来自多个临床中心的研究人员开展相关研究，发现 Smad4 缺失的 GC 患者预后差，对免疫及抗 HER-2 治疗耐药。该成果为相关研究和临床管理提供线索。

　　背景：SMAD4突变和纯合缺失是促使胃癌（GC）呈现侵袭性生物学行为的常见基因组事件。然而，Smad4 缺失的胃癌患者的临床结局和治疗反应仍不明确。
方法：本研究纳入了来自四个独立临床中心的 990 名胃癌患者，这些中心包括中山医院（ZSHS）队列、癌症基因组图谱（TCGA）队列、三星医疗中心（SMC）队列和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）队列。
结果：在中山医院队列中，454 名胃癌患者里有 60 名存在 Smad4 缺失，这些患者具有较低的 pN 分期、良好的组织学分化、较低的 EBV 感染率、p53 染色阴性以及较低的肿瘤增殖率等特征。在中山医院队列和癌症基因组图谱队列中，Smad4 缺失的胃癌患者总体生存率都很不理想。此外，Smad4 缺失对辅助化疗没有影响，而且这类患者在接受抗 PD-1 免疫治疗或抗 HER-2 治疗时预后较差。有趣的是，Smad4 缺失的胃癌分化程度更好，处于中高分化水平，且 Ki67 染色较低。进一步研究发现，Smad4 缺失的胃癌呈现出肿瘤免疫抑制微环境，其特征为富含 CXCL13⁺CD8⁺T 细胞，而 IFN-γ⁺细胞和 GZMB⁺细胞的浸润减少。
结论：Smad4 缺失会导致胃癌患者临床结局不佳、对免疫治疗和抗 HER-2 治疗产生耐药性，并且形成肿瘤免疫抑制微环境。本研究结果为进一步深入探究 Smad4 缺失的胃癌患者的生物学特性以及制定积极的临床管理策略提供了线索。