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脊髓损伤（SCI）后髓磷脂碎片阻碍神经恢复，研究人员开展 “Dynamic phosphorylation of Fascin-1 orchestrates microglial phagocytosis and neurological recovery after spinal cord injury” 研究，发现 Fascin-1 磷酸化调控小胶质细胞吞噬，激活 Mas1/PKCγ 轴可促进恢复，为 SCI 治疗提供新靶点。
脊髓，作为连接大脑与身体各部位的 “信息高速公路”，一旦受损，后果不堪设想。脊髓损伤（SCI）往往会导致轴突脱髓鞘，大量髓磷脂碎片堆积。这些碎片就像道路上的障碍物，不仅阻碍了神经信号的传递，还引发炎症反应，抑制轴突再生和髓鞘形成，让患者的神经功能恢复之路困难重重。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的 “清道夫”，本应积极清除这些髓磷脂碎片，助力神经修复，但其具体作用机制却一直是个谜。在此背景下，为了探寻促进脊髓损伤后神经修复的有效途径，安徽医科大学第二附属医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为脊髓损伤的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了脊髓挫伤模型，使用特定的基因敲除小鼠（Cx3cr1cre+/?;Fascin?1f/f），并给予药物干预（如 captopril）。在检测分析技术上，运用转录组数据集分析挖掘相关基因和信号通路；通过免疫荧光染色、Luxol fast blue 染色和 western blot 等技术，对组织和细胞中的蛋白表达、磷酸化水平及髓鞘保存情况进行检测；利用行为学评估（Basso Mouse Scale 评分、足迹分析）来判断小鼠的运动功能恢复情况。
研究结果如下：
- Fascin-1 对神经元和运动功能的影响：通过构建Cx3cr1cre+/?;Fascin?1f/f小鼠模型，研究发现小胶质细胞中 Fascin-1 基因敲除后，神经元损失加剧，小鼠运动功能恢复受阻。这表明 Fascin-1 在小胶质细胞发挥神经保护功能、促进运动功能恢复方面至关重要。
- Fascin-1 对小胶质细胞吞噬作用的调节：体内外实验表明，Fascin-1 基因敲除显著抑制小胶质细胞对髓磷脂碎片的吞噬能力。在脊髓损伤急性期，野生型小鼠小胶质细胞吞噬能力较强，而 Fascin-1 基因敲除小鼠的小胶质细胞吞噬能力明显下降，说明 Fascin-1 是小胶质细胞吞噬髓磷脂碎片所必需的。
- Fascin-1 磷酸化的关键作用：研究发现 Fascin-1 的磷酸化水平与小胶质细胞吞噬活性呈正相关。在脊髓损伤后的 1 - 3 天，小胶质细胞吞噬能力较强时，Fascin-1 和磷酸化 Fascin-1（p-Fascin-1）表达水平较高；到第 7 天，吞噬能力下降，p-Fascin-1/Fascin-1 比值降低，表明 Fascin-1 磷酸化是增强小胶质细胞吞噬作用的关键。
- PKCγ 对 Fascin-1 磷酸化的调控：分析转录组数据和进行相关实验验证，发现 PKCγ 是 Fascin-1 磷酸化的主要激酶。激活 PKCγ 可促进 Fascin-1 磷酸化，增强小胶质细胞吞噬作用；抑制 PKCγ 则阻碍 Fascin-1 磷酸化和小胶质细胞吞噬，说明 PKCγ 在调节 Fascin-1 磷酸化和小胶质细胞吞噬过程中起重要作用。
- Mas1 的上游调节作用：研究表明 Mas1 是调节小胶质细胞吞噬的关键上游分子，与小胶质细胞吞噬能力呈正相关。激活 Mas1 可通过 PKCγ 促进 Fascin-1 磷酸化，增强小胶质细胞吞噬；抑制 PKCγ 则削弱这一作用，证实 Mas1 通过调节 PKCγ/Fascin-1 通路调控小胶质细胞吞噬。
- 调节 Fascin-1 磷酸化的治疗潜力：给予脊髓损伤小鼠 captopril（Mas1 激动剂）治疗后，损伤脊髓中 NeuN?神经元数量增加，脱髓鞘病变面积减小，小鼠后肢运动功能改善。这表明激活 Mas1/PKCγ/Fascin-1 通路，调节 Fascin-1 磷酸化平衡，具有治疗脊髓损伤的潜力。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 Fascin-1 磷酸化在调节小胶质细胞吞噬作用中的关键作用，明确了 Mas1/PKCγ 轴对这一过程的调控机制。这一发现为脊髓损伤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，即通过激活 Mas1/PKCγ 轴，恢复 Fascin-1 磷酸化平衡，增强小胶质细胞吞噬能力，减轻神经元损失，促进神经功能恢复。然而，研究也存在一定局限性，如使用的Cx3cr1cre+/?小鼠模型可能影响实验结果，未来需要进一步研究更精准的基因敲除模型，以深入探究相关分子机制，推动脊髓损伤治疗的临床转化。
