Vorinostat：激活 SKN-1 通路的新型长寿药，开启衰老干预新篇章

为探究伏立诺他（Vorinostat）对衰老干预的作用，研究人员以秀丽隐杆线虫为对象开展研究。发现 1μM 伏立诺他可延长线虫寿命、增强抗逆性，其作用依赖 SKN-1 信号通路。该研究为 HDAC 抑制剂及衰老干预提供新思路。

　　伏立诺他（Vorinostat）是一种经临床批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤的泛组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，它通过诱导肿瘤细胞死亡和细胞周期停滞发挥治疗作用。有趣的是，低剂量伏立诺他在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中有着此前未被认识的促健康作用。亚毒性浓度（1μM）的伏立诺他能显著延长线虫寿命、提升健康状态、增强对氧化应激和热应激的抵抗力，还能改善 Aβ 诱导的麻痹症状。定量聚合酶链反应（qPCR）分析显示，伏立诺他对包括 sod₃、hsp_16.2、skn₁、gst₄、act₁等应激抗性基因存在剂量依赖性双向调节作用，低剂量时上调这些基因，而高剂量（10μM）则起到抑制或无作用。从机制上讲，伏立诺他诱导的促健康效应依赖于功能性 SKN-1 信号通路，这表现为它能够激活 skn₁及其下游靶基因（hsp_16.2、gst₄、act₁）。关键的是，通过 RNA 干扰（RNAi）介导的 skn₁基因敲低，会完全消除其延长寿命和增强抗逆性的表型。这些研究结果表明，伏立诺他是一种新型的促健康因子（hormetin），它通过激活 SKN-1 通路增强生物体的韧性，为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs）的生物学研究和衰老干预策略提供了新的见解。