印度自研 CAR-T 疗法为儿童白血病患者带来新希望：HCAR19 的 Ⅰ/Ⅰb 期临床研究成果

儿童复发 / 难治性 B 急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）治疗困难，现有疗法存在诸多局限。研究人员开展新型人源化 CD19 导向 CAR-T（HCAR19）细胞治疗 r/r B-ALL 的 Ⅰ/Ⅰb 期研究，发现其安全性良好、毒性可控，确定 Ⅱ 期剂量为 5 - 10×106HCAR19 细胞 /kg，为相关治疗带来新希望。

　　

在儿童白血病的治疗领域，B 急性淋巴细胞白血病（B-ALL）曾是一道难以攻克的难关。过去，尽管儿童 B-ALL 的整体治愈率随着医疗技术的进步逐渐提高，在发达国家，通过当代风险分层和反应适应性的儿科方案，其生存率已超过 90% ，“儿科 - 样” 方案也改善了青少年和年轻成人（AYAs）的预后。但对于那些复发 / 难治性（r/r）B-ALL 的患儿和 AYAs 患者而言，情况却不容乐观。他们中的一些特殊群体，比如极早期复发、异基因干细胞移植（Allo-SCT）后复发以及再诱导后微小残留病（MRD）阳性的患者，现有的治疗手段往往难以取得理想效果。

免疫疗法的出现，如双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）和抗体 - 药物偶联物（ADCs），为这些患者带来了新的希望，然而，它们在低收入和中等收入国家（LMICs）却难以普及。嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法作为一种过继细胞免疫疗法，在 r/r B-ALL 的治疗中展现出显著疗效，促使美国食品药品监督管理局（FDA）在 2017 年批准了首个 CAR T 细胞产品 tisagenlecleucel（Kymriah?，诺华）。后续针对其他 B 细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的 CAR T 细胞产品也相继获批，但高昂的成本使得许多国家，尤其是 LMICs 的患者难以从中受益。

为了解决这一难题，印度理工学院孟买分校（IIT B）和塔塔纪念中心（TMC）展开合作。他们致力于开发一种新型人源化 CD19 导向的 CAR T 产品 ——HCAR19（现在称为 talicabtagene autoleucel，Tali-cel?）。研究人员开展了一项针对 r/r B-ALL 儿科、青少年和年轻成人患者的试点 Ⅰ 期和 Ⅰb/Ⅱ 期试验，旨在探究 HCAR19 的安全性、有效性以及确定 Ⅱ 期剂量（P2D）。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上，为全球范围内 r/r B-ALL 的治疗提供了新的思路和方向。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过严格的筛选标准确定研究对象，选取 3 - 25 岁、r/r B-ALL 且不适合进行异基因干细胞移植的患者。然后，采用 Fresenius Kabi Com.Tec?淋巴细胞采集方案进行单采，并在 IIT B 进行 CAR - T 细胞的制造。在治疗过程中，运用多参数彩色流式细胞术（MFC）评估骨髓中的 MRD，以此来判断治疗效果。同时，根据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）的指南对细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性进行分级评估。

下面来看具体的研究结果：

• 患者特征：研究共纳入 12 例 B-ALL 患者，中位年龄 14 岁（5 - 24 岁），男性与女性比例为 2:1。患者骨髓原始细胞在筛查时的中位百分比为 19.5%（0.1 - 88%），多数患者经过大量预处理，接受过至少两线治疗，且三分之二的患者存在高危细胞遗传学和 / 或分子异常。

• CAR-T 细胞输注：所有进行单采的患者（100%）均成功制备出 CAR - T 细胞。从入组到输注的中位时间为 44 天，从单采到 CAR - T 细胞输注的中位时间为 27.5 天。患者被分为三个剂量组，分别接受不同剂量的 HCAR19 细胞输注。

• 安全性：未观察到剂量限制性毒性。CRS 是最常见的毒性反应，10 例患者（83%）出现 CRS，多数为 1 - 2 级。1 例患者出现 2 级免疫细胞相关神经毒性（ICANS），所有患者在 CAR - T 细胞输注后均出现 3/4 级血细胞减少，但多数在第 30 天得到缓解。

• 临床反应和结果：在第 30 天骨髓评估时，整体队列的总缓解率（ORR）为 91.7%（11/12），其中 8 例（66.7%）达到完全缓解（CR），3 例（25%）部分缓解（PR）。接受剂量 B 或 C（≥3×10⁶细胞 /kg）的患者 ORR 为 100% ，且多数缓解持续至 12 个月随访。然而，接受剂量低于 3×10⁶/kg 或未达到 CR 的患者，早期缓解丧失或疾病进展迅速。

• 体内动态及其与临床结果和反应的相关性：所有患者外周血中均可检测到 HCAR19。CAR - T 细胞达到峰值扩增的中位时间为 12.5 天，剂量与 HCAR19 的扩增无明显关系，但峰值扩增与 IL - 6 水平相关，整体细胞因子产生较低。

研究结论和讨论部分指出，HCAR19 在 r/r B-ALL 患者中展现出良好的安全性、可控的毒性和持久的缓解效果。确定的 Ⅱ 期剂量为 5 - 10×10⁶HCAR19 细胞 /kg，该剂量既能保证疗效，又不会带来显著毒性。与其他国家的 CAR - T 细胞疗法相比，印度研发的 HCAR19 成本大幅降低，约为 30,000 美元 / 次输注，远低于发达国家的 373,000 - 475,000 美元 / 次输注，这为 LMICs 的患者带来了更广泛的治疗可能。此外，该研究还强调了降低输注前疾病负担的重要性，同时也发现了一些问题，如 CD19 阴性复发等，为后续研究提供了方向。总之，这项研究成果为 r/r B-ALL 的治疗开辟了新的道路，有望改变全球范围内相关患者的治疗格局，让更多患者受益于先进的细胞治疗技术。