肌氨酸：开启肺腺癌铁死亡治疗新征程，助力化疗增效

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌（LUAD）预后差。研究人员开展了肌氨酸（sarcosine）对 LUAD 铁死亡影响及机制的研究。结果发现肌氨酸可促进铁死亡、增强化疗敏感性，为 LUAD 治疗提供新方向。

　　肺癌，这个可怕的 “杀手”，在全球范围内肆虐，是导致癌症患者死亡的主要原因之一。其中，非小细胞肺癌占据了肺癌病例的约 85%，而肺腺癌（LUAD）又是非小细胞肺癌中最为常见的亚型 。尽管现代医学在癌症治疗方面不断取得进步，但 LUAD 患者的预后情况依旧不容乐观，5 年生存率还不到 26%。

铁死亡，作为一种受调控的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化，最终导致细胞膜破裂。在癌症治疗领域，诱导铁死亡被视为一种对抗癌症耐药性的有效策略，然而，铁死亡在 LUAD 中的具体机制以及如何更好地利用它来治疗 LUAD，仍是亟待解决的问题。

肌氨酸（sarcosine），作为甘氨酸和胆碱代谢途径中的重要中间产物，在多种生理过程中发挥着作用。但在 LUAD 中，它与铁死亡之间的关系却鲜为人知。为了揭开这些谜团，来自复旦大学附属中山医院的研究人员开展了一系列深入研究，相关成果发表在《Experimental Hematology & Oncology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。通过对细胞系进行研究，运用无靶向代谢组学分析、代谢通量分析、RNA 测序等技术，探究肌氨酸对细胞代谢和基因表达的影响。同时，构建患者来源类器官（PDOs）和细胞衍生的异种移植模型，在更接近人体生理状态的环境下验证肌氨酸的作用。此外，还利用了分子对接、染色质免疫沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因检测等技术，深入剖析肌氨酸调控铁死亡的分子机制。研究中使用的样本队列来自 120 例 LUAD 患者的手术切除肿瘤标本及匹配临床数据，部分患者还接受了顺铂（CDDP）化疗。

研究结果

1. 代谢物库筛选发现肌氨酸与铁死亡相关：研究人员对 A549 和 PC9 细胞系进行无靶向代谢组学分析，发现肌氨酸在 RSL3 诱导的铁死亡模型中显著下调。随后对 889 种人类内源性代谢物进行筛选，确定肌氨酸可增强 RSL3 介导的铁死亡。细胞毒性实验表明，肌氨酸与铁死亡诱导剂（FINs）具有协同作用，且这种作用可被铁死亡抑制剂消除，而不受细胞凋亡或坏死性凋亡抑制剂的影响。同时，肌氨酸处理的细胞中脂质过氧化水平、亚铁离子和丙二醛（MDA）含量增加，线粒体损伤加剧，这些都表明肌氨酸能增强细胞对铁死亡的敏感性。
2. 肌氨酸重塑细胞代谢促进铁死亡：通过用¹⁵N 标记的肌氨酸进行代谢通量分析，发现肌氨酸在 A549 细胞中很少转化为其他代谢物。无靶向代谢组学分析显示，肌氨酸处理后，细胞代谢发生重编程，从糖酵解转向氧化磷酸化，三羧酸循环（TCA cycle）代谢物改变，活性氧（ROS）尤其是线粒体 ROS 生成增加，最终促进铁死亡。
3. 肌氨酸抑制 PDK4 激活 TCA 循环：研究发现肌氨酸可增加丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，降低 PDHA₁在 S293 位点的磷酸化水平。分子对接表明肌氨酸与 PDK4 的 BCDHK_Adom3 结构域相互作用，敲除 PDK4 或突变其 BCDHK_Adom3 结构域可消除肌氨酸对 PDH 活性、PDHA₁磷酸化状态和 ROS 生成的影响，且使细胞对 FINs 更敏感，说明肌氨酸通过抑制 PDK4 促进铁死亡。
4. 肌氨酸激活 NMDAR/MXD3 信号上调 SLC40A1：作为 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）的共激活剂，肌氨酸激活 NMDAR 后，可通过调节 MXD3 转录因子，抑制铁输出蛋白 SLC40A₁的表达，导致细胞内铁积累，促进铁死亡。研究通过多种实验方法，如 RNA 测序、ChIP - qPCR、双荧光素酶报告基因检测等，验证了这一调控轴的存在。
5. PDK4 激活和 NMDAR 阻断逆转肌氨酸介导的铁死亡：过表达 PDK4 和抑制 NMDAR，可显著减弱肌氨酸诱导的铁死亡，进一步证实了 PDK4 和 NMDAR 在调节肌氨酸介导的铁死亡中的重要作用。
6. 肌氨酸通过铁死亡增强顺铂敏感性：研究发现外源性补充肌氨酸可使 LUAD 细胞对顺铂治疗更敏感，这种增敏作用可被铁死亡抑制剂减弱。通过对患者样本的分析和生存曲线绘制，发现肌氨酸水平与患者预后呈正相关，表明肌氨酸在增强顺铂疗效、改善患者临床结局方面具有潜在价值。
7. 肌氨酸增强 PDOs 和异种移植模型的治疗效果：在 PDOs 模型中，肌氨酸可使 PDOs 对 FINs 和顺铂更敏感，且这种作用在过表达 PDK4 并同时使用 MK - 801（NMDAR 拮抗剂）处理的 PDOs 中消失。在异种移植模型中，肌氨酸联合 IKE（一种铁死亡诱导剂）或顺铂，可显著抑制肿瘤生长，且这种抑制作用在过表达 PDK4 并使用 MK - 801 处理的肿瘤中不明显。

研究结论与讨论

该研究揭示了肌氨酸在 LUAD 铁死亡中的关键作用及机制。肌氨酸通过抑制 PDK4 促进 ROS 生成，激活 NMDAR/MXD3/SLC40A₁轴促进铁潴留，从而增强铁死亡。临床研究发现，肌氨酸与顺铂协同作用，与患者生存率改善相关。由于肌氨酸安全性良好，有望成为增强铂类治疗 LUAD 疗效的辅助药物。然而，目前仍有一些问题有待解决，如肌氨酸在体内的代谢命运和转运动力学尚不明确，其在免疫健全系统中的作用也需进一步研究。未来，这些方向的深入探索将有助于更全面地了解肌氨酸在癌症治疗中的潜力，为 LUAD 患者带来更多的治疗希望。