编辑推荐：
抑郁症患病率不断上升，现有治疗手段存在局限。研究人员探究芒柄花素（FMN）对抑郁症的作用及机制。结果发现 FMN 可改善抑郁样行为，其机制与调节小胶质细胞 M1/M2 极化、抑制 NLRP3 炎性小体及激活 PPARα 介导的自噬有关，为抑郁症治疗提供新方向。
在当今社会，抑郁症就像一片笼罩在人们心头的阴霾，其患病率持续攀升，给无数患者和家庭带来了沉重的负担。然而，目前临床使用的抗抑郁药物，如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs），虽然最初通过调节单胺神经传递发挥作用，但仅有约三分之一的患者能从中受益，还伴随着恶心、呕吐、睡眠失调和性功能障碍等严重副作用。因此，寻找更安全、有效的抗抑郁药物迫在眉睫。
近年来，传统中药及其活性成分在抑郁症治疗方面展现出了独特的潜力，受到了广泛关注。芒柄花素（Formononetin，FMN）作为一种在甘草和黄芪中含量丰富的天然非甾体异黄酮，因其抗炎和神经保护作用备受瞩目。此前研究虽发现 FMN 具有抗抑郁效果，但其具体机制尚不明确。
为了揭开 FMN 抗抑郁的神秘面纱，河南中医药大学的研究人员开展了一系列深入研究，并将成果发表在《Molecular Medicine》上。
研究人员采用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的抑郁小鼠模型和 LPS 刺激的小胶质细胞系 BV2 进行实验。主要运用了行为学测试（如蔗糖偏好测试（SPT）、旷场实验（OFT）、悬尾实验（TST））、组织染色技术（H&E 染色、Nissl 染色、Golgi 染色）、免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（Western blot）分析，以及分子对接、荧光素酶报告基因检测、细胞热迁移实验（CETSA）和药物亲和反应靶点稳定性实验（DARTS）等技术。
在行为学测试中，研究人员发现，与 LPS 处理组相比，FMN（20、40mg/kg）和阳性对照药帕罗西汀（20mg/kg）显著提高了小鼠的蔗糖偏好，减少了悬尾实验中的不动时间，增加了旷场实验中在中央区域的停留时间和移动距离，这表明 FMN 能有效改善 LPS 诱导的小鼠抑郁样行为。
通过对小鼠前额叶皮层（Prefrontal cortex，PFC）的组织染色观察，发现 LPS 诱导的神经元损伤在 FMN 处理后明显减轻，神经元细胞膜更完整、细胞核更清晰、肿胀程度缓解，同时 PFC 中树突棘数量增加，促炎细胞因子（TNF - α、IL - 1β）表达减少，抗炎细胞因子（IL - 10）表达增加，这说明 FMN 具有抑制神经炎症、减轻神经元损伤的能力。
在探究 FMN 对小胶质细胞极化的影响时，研究人员利用免疫荧光染色和 Western blot 分析发现，LPS 刺激使小胶质细胞向 M1 型极化增加（Iba - 1?/CD68?细胞百分比上升），向 M2 型极化减少（Iba - 1?/CD206?细胞百分比下降），而 FMN 处理显著逆转了这一趋势，降低了 M1 型极化相关蛋白 CD68 的表达，增加了 M2 型极化相关蛋白 CD206 的表达，表明 FMN 可调节小胶质细胞 M1/M2 极化平衡。
对于 NLRP3 炎性小体，研究显示 LPS 刺激使 PFC 中 Iba - 1?/NLRP3?细胞百分比显著增加，FMN 处理则明显抑制了这一增加，同时 FMN 还降低了 NLRP3 和 SQSTM1 蛋白表达，提高了 LC3II/I 比值，表明 FMN 能够抑制 NLRP3 炎性小体激活，增强小胶质细胞自噬水平。
为了明确 FMN 发挥作用的潜在机制，研究人员进行了一系列实验。首先通过结构虚拟筛选、分子对接等方法确定过氧化物酶体增殖物激活受体 - α（Peroxisome proliferator - activated receptor - α，PPARα）是 FMN 的直接作用靶点。接着在 BV2 细胞实验中发现，PPARα 激动剂（WY14643）与 FMN 共同处理，在增强自噬、调节小胶质细胞极化和抑制 NLRP3 炎性小体方面无显著协同作用，而 PPARα 拮抗剂（GW6471）则能显著阻断 FMN 的这些作用。在 LPS 诱导的抑郁小鼠实验中，GW6471 同样阻断了 FMN 的抗抑郁效果，减轻神经炎症和调节小胶质细胞功能的作用也被抑制。这一系列结果表明，FMN 通过直接激活 PPARα 介导的自噬，从而调节小胶质细胞 M1/M2 极化和抑制 NLRP3 炎性小体，发挥抗抑郁作用。
综上所述，该研究首次揭示了 FMN 改善抑郁样行为的新机制，即通过激活 PPARα 介导的自噬，重新平衡小胶质细胞 M1/M2 极化，抑制 NLRP3 炎性小体。这一发现不仅为解释 FMN 的抗抑郁机制提供了新视角，也为抑郁症的治疗提供了潜在的治疗靶点，为开发更有效的抗抑郁药物带来了新希望，在抑郁症治疗领域具有重要的理论和实践意义。
