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免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗黑色素瘤时，存在耐药及预测生物标志物不足等问题。研究人员分析 342 例黑色素瘤患者的基因组和转录组数据，发现 DNAH 基因突变及相关基因表达特征与 ICIs 疗效和生存相关，为个性化治疗提供依据。
黑色素瘤，这个隐藏在皮肤深处的 “杀手”，近年来愈发猖獗。随着人们生活方式的改变，紫外线暴露增多、美黑行为流行，它的发病率如同坐上了 “火箭”，一路飙升。在过去，黑色素瘤的治疗手段十分有限，患者往往陷入绝望的深渊。但免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，宛如一道曙光，为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望。像帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）等药物，显著提高了患者的生存率。
然而，这道曙光并未照亮所有患者。近 50% 的黑色素瘤患者在接受 ICIs 治疗后会产生耐药性，而且治疗过程中还会出现免疫相关不良反应（irAEs）。此外，由于缺乏有效的预测和预后生物标志物，医生难以根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，导致治疗效果参差不齐。在这样的背景下，探寻更精准有效的治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自中国人民解放军总医院、北大荒集团总医院等多家机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们深入剖析黑色素瘤患者的肿瘤样本，试图找到隐藏在其中的奥秘。最终，他们的研究成果发表在了《Journal of Translational Medicine》上，为黑色素瘤的治疗开辟了新的道路。
研究人员开展了一项多队列研究，整合了临床、基因组和转录组数据。他们从公开数据库中获取了 4 个独立队列的黑色素瘤患者数据，这些患者均接受了 ICIs 治疗。在这个庞大的数据集里，研究人员运用了全外显子测序（WES）和全转录组测序（WTS）技术。WES 能够检测基因组中所有外显子区域的变异，而 WTS 则可以分析基因的表达情况，通过这两种技术，研究人员全面地了解了肿瘤的基因特征。
在患者特征方面，研究发现男性患者数量接近女性患者的两倍，大部分患者处于转移性疾病阶段。而且，接受抗 PD - 1 治疗的患者临床反应更好，其肿瘤的突变负荷也更高。
通过对基因组的深入分析，研究人员发现了一些与 ICIs 反应相关的基因。在众多突变基因中，动力蛋白轴丝重链（dynein axonemal heavy chain，DNAH）家族基因的突变引起了他们的注意。DNAH2 、DNAH6 和 DNAH9 这三个基因在反应者中突变频率更高。携带这些基因突变的肿瘤患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都显著延长。研究人员进一步在非小细胞肺癌（NSCLC）队列中进行验证，发现 DNAH6 突变及 DNAH 2/6/9 改变同样与更好的预后相关。这表明 DNAH 基因突变有望成为预测 ICIs 疗效和患者生存的重要生物标志物。
为了探究 DNAH 基因突变影响 ICIs 疗效的内在机制，研究人员比较了 DNAH 突变和未突变肿瘤的基因表达谱。他们发现，DNAH 突变的黑色素瘤中，趋化因子信号通路、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等免疫相关通路显著富集。同时，免疫细胞浸润分析显示，这类肿瘤中单核细胞和静息树突状细胞的比例更高，这意味着肿瘤微环境（TME）的免疫活性更强，更有利于免疫系统识别和攻击肿瘤细胞。
在寻找预测 ICIs 临床反应和长期生存的转录组特征时，研究人员通过对比反应者和非反应者的基因表达谱，筛选出了一系列差异表达基因。经过进一步的分析和建模，他们得到了一个由 26 个基因组成的复合特征，能够较好地预测临床反应；还确定了 13 个与总生存期相关的基因，可用于评估患者的预后风险。
总的来说，这项研究意义重大。研究人员发现的 DNAH 基因突变和相关基因表达特征，为黑色素瘤患者 ICIs 治疗的疗效预测和预后评估提供了新的生物标志物。这有助于医生在治疗前更准确地判断患者对 ICIs 的反应，为患者制定更个性化的治疗方案，提高治疗效果。然而，研究也存在一些局限性，比如验证水平有待提高，不同分子水平的特征整合不足等。未来，还需要更多的研究来进一步完善这些发现，将这些生物标志物真正应用到临床实践中，让更多的黑色素瘤患者受益。
