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为探究肥胖和糖尿病中 Dectin-1 表达的调控机制，Dasman Diabetes Institute 的研究人员开展了相关研究。结果发现，高血糖肥胖通过 TNF-α/NF-κB 信号通路显著诱导脂肪组织（AT）中 Dectin-1 表达，这为肥胖相关代谢紊乱提供了新治疗靶点。
在全球范围内，肥胖的流行率不断攀升，这已经成为一个严峻的公共健康问题。肥胖往往会引发一系列不良后果，比如糖尿病、心血管疾病等。其中，肥胖的病理生理学机制主要涉及到全身慢性低度炎症，这种炎症会破坏细胞和组织的内环境稳定，然而其具体的分子机制尚未完全明晰。
糖尿病与肥胖紧密相关，糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）是糖尿病诊断和控制的关键指标。当 HbA1c 水平≥6.5% 时，就意味着患有糖尿病；而当该水平在 5.7% - 6.4% 之间时，则表明个体处于糖尿病前期，患糖尿病的风险增加。有研究发现，大约 50% 的肥胖个体，即便其 HbA1c 水平正常，在八年内也可能发展为糖尿病或糖尿病前期。这表明，肥胖所带来的促炎作用对血糖控制构成了巨大挑战。
脂肪组织（AT）可不是一个简单的组织，它是一个包含多种细胞的复杂区域，有脂肪细胞、祖细胞、驻留巨噬细胞、神经元以及血管细胞等。这些细胞之间的相互作用对于 AT 的内环境稳定以及适应环境变化至关重要。在肥胖人群中，AT 内的脂肪过度积累会导致缺氧和 AT 细胞功能障碍，进而引发炎症反应。功能异常的 AT 会向血液中释放大量的游离脂肪酸、脂肪因子以及促炎细胞因子 / 趋化因子，这些物质会对其他器官的功能产生负面影响。而且，炎症标志物的分泌与肥胖的阶段及其并发症密切相关。
Dectin-1 作为一种关键的先天免疫受体，近年来逐渐受到关注。它属于 C 型凝集素受体家族，主要在白细胞和抗原呈递树突状细胞中表达，在识别真菌和调节先天免疫方面发挥着重要作用。研究发现，Dectin-1 还与肥胖和胰岛素抵抗有关，可作为肥胖和胰岛素抵抗的生物标志物。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）在肥胖和糖尿病的病理生理过程中也扮演着重要角色，它由 AT 分泌，是一种促炎细胞因子，不仅会促进 AT 功能障碍、诱导胰岛素抵抗，还会抑制脂肪细胞分化。在糖尿病中，TNF-α 会加剧胰腺 β 细胞功能障碍和凋亡，导致胰岛素分泌受损，进一步加重高血糖。
然而，在肥胖相关糖尿病的成年患者中，脂肪细胞中 Dectin-1 上调的精确信号通路仍不清楚。为了解决这一关键问题，Dasman Diabetes Institute 的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为肥胖相关代谢紊乱的治疗提供了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。他们招募了 95 名科威特超重和肥胖个体作为样本队列，将其分为糖尿病前期（HbA1c<6.5%）和糖尿病（HbA1c≥6.5%）两组。通过测量人体测量指标和临床参数，获取 AT 活检样本进行 RNA 提取、免疫组化等实验。此外，还培养了来自瘦人和肥胖个体的前脂肪细胞，并诱导其分化为脂肪细胞，在不同条件下进行处理，以评估 Dectin-1 的表达。同时，利用染色质免疫沉淀（ChIP）分析 NF-κB 与 Dectin-1 启动子的结合情况，并使用野生型和 TNF-α-/-小鼠来评估 TNF-α 对 AT 中 Dectin-1 表达的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 研究人群的人口统计学和临床特征：研究人员根据 HbA1c 水平将 95 名参与者分为两组，发现糖尿病前期和糖尿病患者在 HbA1c 水平、年龄、血糖、血脂、胰岛素抵抗等方面存在显著差异，这些差异为后续研究 Dectin-1 基因表达的影响奠定了基础。
- Dectin-1 基因和蛋白质表达与 Hb1Ac 升高相关：在肥胖诱导的糖尿病组中，AT 中 DECTIN-1 基因表达与血浆 Hb1Ac 水平呈显著正相关，而在糖尿病前期组中未观察到这种关系。通过 RT-qPCR 和免疫组化分析进一步证实，糖尿病患者的 Dectin-1 转录本和蛋白质水平均显著高于糖尿病前期患者。
- AT 中 Dectin-1 表达增加与炎症特征相关：Dectin-1 表达与多种炎症分子相关，且在糖尿病前期和糖尿病患者中，其与不同的炎症标志物存在特异性关联。同时，Dectin-1 表达还与 AT 中的免疫细胞标志物相关，尤其在糖尿病患者的脂肪组织中，Dectin-1 与 TNF-α 呈显著正相关。
- Dectin-1 和 TNF-α 蛋白在高血糖 AT 中共定位且显著上调：免疫组化和免疫荧光分析显示，糖尿病患者 AT 中 TNF-α 蛋白增加，Dectin-1 和 TNF-α 蛋白共定位且表达均上调，表明二者在高血糖环境下存在功能相互作用。
- 高血糖和 TNF-α 在动物模型中诱导 AT Dectin-1 表达：在动物实验中，给小鼠喂食高脂肪饮食（HFD）或添加蔗糖的 HFD，并注射 TNF-α 或生理盐水。结果显示，高血糖和 TNF-α 协同作用显著增加了 Dectin-1 的表达，尤其是在 TNF-α 基因敲除小鼠中，这表明 TNF-α 在体内调节 Dectin-1 表达中起关键作用。
- 通过 NF-κB 结合到 DECTIN-1 近端启动子，在葡萄糖和 TNF-α 处理的人类脂肪细胞中诱导 Dectin-1 mRNA 和蛋白质表达：在体外实验中，用 TNF-α 和高糖处理来自肥胖个体的分化人脂肪细胞，发现高糖和 TNF-α 共同作用可显著增加 Dectin-1 表达。进一步研究发现，TNF-α 通过激活 NF-κB 信号通路，使其结合到 Dectin-1 启动子区域，从而调节 Dectin-1 表达。
- 升高的 Dectin-1 介导干扰素反应因子 - 5（IRF5）的诱导：研究发现，Dectin-1 与 IRF5 基因表达呈正相关，用 TNF-α 处理脂肪组织可增加 IRF5 蛋白表达，表明 Dectin-1 在高血糖条件下通过调节 IRF5 参与炎症反应。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。研究表明，Dectin-1 在肥胖和糖尿病中起着关键作用，它通过驱动 AT 中的炎症反应，加剧了代谢紊乱。其表达与 HbA1c 和包括 TNF-α 在内的促炎标志物相关。机制上，TNF-α 和高血糖通过 NF-κB 与 Dectin-1 启动子区域的结合上调其表达，而 Dectin-1 又通过 Syk-CARD9、NF-κB 和 IRF5 信号通路放大炎症反应，促进免疫细胞浸润到 AT 中。这些发现将 Dectin-1 确立为代谢炎症及其相关并发症的潜在治疗靶点，为开发针对肥胖相关代谢疾病的新疗法提供了理论依据。不过，目前的研究也存在一些局限性，如可能存在混杂变量、缺乏纵向数据、研究队列的局限性以及部分技术问题等，未来还需要进一步的研究来深入探讨和完善相关机制，推动该领域的发展。
