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本文聚焦染色质重塑复合物 SWI/SNF 与癌症的关系，阐述其结构、功能及在多种癌症中的突变影响，涉及免疫调节、DNA 修复等方面，探讨了相关精准治疗策略，为癌症研究与治疗提供重要参考。
染色质重塑与癌症：SWI/SNF 复合物的关键影响
在生命科学的奇妙世界里，染色质的奥秘一直是科学家们探索的重点。染色质是由 DNA 和蛋白质组成的高度有序结构，它就像一把锁，紧紧包裹着 DNA，阻碍转录因子和其他调控元件的进入。而 SWI/SNF 复合物则像是一把神奇的钥匙，能够利用 ATP 水解产生的能量，巧妙地移动核小体，打开染色质的特定区域，从而调控基因的表达。这个过程对维持干细胞的多能性以及参与各种生物过程都至关重要。
SWI/SNF 复合物的发现要追溯到酵母研究，它在酵母的染色质重塑中发挥着关键作用，并且在哺乳动物中也存在着同源复合物。研究发现，SWI/SNF 复合物在多种人类癌症中频繁发生突变，这一现象引起了科学界的高度关注。这些突变对肿瘤抑制或致癌功能产生了重大影响，在肿瘤的起始和发展过程中扮演着重要角色。
SWI/SNF 复合物的结构与功能
SWI/SNF 复合物有着独特的结构，它包含三种不同的变体：BAF（经典 BAF，cBAF；BRG1/BRM 相关因子）、PBAF（多溴相关 BAF 复合物）和新发现的 ncBAF（非经典 BAF） 。每个变体都有其独特的组成和功能。
其中，ATP 酶亚基是 SWI/SNF 复合物的核心组件，包括 BRG1（SMARCA4）和 BRM（SMARCA2）。它们就像复合物的 “动力引擎”，通过 ATP 水解来驱动核小体的移动，从而改变染色质的结构，促进或抑制基因的表达。不同的 ATP 酶亚基在不同的复合物变体中发挥着特定的作用，比如 BRG1 在 BAF 和 PBAF 复合物中较为常见，对早期发育至关重要；而 BRM 则在 ncBAF 复合物中有着独特的功能，特别是在 BRG1 缺失的情况下，它成为主要的 ATP 酶来源 。
除了 ATP 酶亚基，SWI/SNF 复合物还包含许多核心和辅助亚基。像 ARID1A 和 ARID1B，它们通常不会同时存在于一个复合物中，在 BAF 和 PBAF 变体中，它们通过调节增强子和启动子区域的染色质可及性，促进转录因子的结合，进而控制基因表达 。ARID2 是 PBAF 变体的特定亚基，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其突变频率较高，与肿瘤的进展和不良预后密切相关 。SMARCD1/2/3 作为关键的辅助亚基，广泛存在于各种 SWI/SNF 复合物中，通过特定结构域结合转录因子来调节基因表达 。GLTSCR1 作为 ncBAF 复合物的核心亚基，在 DNA 损伤修复中发挥着重要作用，它与 BRD9 协同促进同源重组修复（HRR），维持基因组的稳定性 。BRD7 是 PBAF 复合物的亚基，具有肿瘤抑制功能，在乳腺癌中，它与 p53 相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖 。BRD9 则是 ncBAF 复合物的核心亚基，在多种癌症中过表达或发生功能获得性突变，与肿瘤细胞的增殖、侵袭和治疗耐药性相关 。
研究人员通过冷冻电镜技术，揭示了 BAF 复合物独特的 “三明治样” 结构，它由 ATP 酶模块、Base 模块和肌动蛋白相关蛋白（ARP）模块组成。ATP 酶模块负责结合核小体 DNA 并介导 ATP 水解驱动的染色质重塑；Base 模块采用紧密折叠的构象，包含多个特征性结构域；ARP 模块则连接 ATP 酶和 Base 模块，确保复合物的功能协调 。
SWI/SNF 复合物基因突变对癌症的影响
SWI/SNF 复合物的基因突变在癌症的发生和发展过程中起着关键作用。
- ARID1A 亚基突变的影响：ARID1A 是 BAF 复合物中最大的亚基，也是癌症中最常发生突变的 SWI/SNF 亚基之一，在肺癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌和神经肿瘤等多种癌症中都能检测到其突变 。ARID1A 突变会损害染色质重塑，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。在乳腺癌中，ARID1A 突变会调节雌激素受体（ER）信号通路，影响乳腺癌细胞的增殖和分化 。同时，ARID1A 还与多种转录因子相互作用，如 YAP/TAZ、TEAD 等，影响细胞的命运决定和分化过程 。在 DNA 损伤修复方面，ARID1A 能促进染色质环在双链断裂（DSB）位点的形成，维持基因组的稳定性 。
- ARID1B 亚基突变的影响：ARID1B 是 SWI/SNF（BAF）复合物的独特亚基，在卵巢癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症中都有其缺失的报道 。ARID1B 突变会导致染色质重塑失调，影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和对免疫治疗的反应 。在乳腺癌中，ARID1B 突变与 DNA 修复途径的改变有关，可能导致更具侵袭性的癌症表型 。
- PBRM1 亚基突变的影响：PBRM1 是 SWI/SNF 复合物的关键亚基，在肾癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中，其突变与肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸相关 。在肾癌中，PBRM1 是第二常见的突变基因，其失活会促进肿瘤的增殖和侵袭 。PBRM1 通过与转录因子 PAX8 等相互作用，调节基因的表达，影响细胞的分化和肿瘤的发生发展 。
- SMARCB1 亚基突变的影响：SMARCB1 是 SWI/SNF（BAF）染色质重塑复合物的核心亚基，其突变或缺失与横纹肌瘤、结直肠癌和胰腺癌等相关 。SMARCB1 缺失会破坏染色质重塑，导致异常的转录程序，促进癌细胞的增殖、侵袭和存活 。在甲状腺癌中，SMARCB1 缺失会与致癌驱动因素（如 BRAFV600E）协同作用，促进乳头状甲状腺癌（PTC）向更具侵袭性的形式发展 。
- SMARCA2/4 亚基突变的影响：SMARCA4 作为 SWI/SNF 复合物的核心 ATP 酶亚基，在多种癌症中发生突变，影响染色质重塑功能，促进肿瘤的发展 。在前列腺癌中，SMARCA4 和 SMARCA2 的双靶点降解能显著降低雄激素受体（AR）和 FOXA1 驱动的前列腺癌细胞增殖 。在肺癌中，SMARCA4 的失活会加速肺癌的进展，尤其是在伴有 KRAS 和 TP53 突变的情况下 。SMARCA2 与 SMARCA4 具有合成致死性，在 SMARCA4 突变的癌细胞中，抑制 SMARCA2 会导致细胞死亡 。
SWI/SNF 复合物与免疫调节
SWI/SNF 复合物在免疫调节中也发挥着重要作用，它在巨噬细胞和 T 细胞中有着不同的功能。
- 在 T 细胞中的作用：在 T 细胞发育过程中，SWI/SNF 复合物与转录因子 PU.1、RUNX1 和 BCL11B 等合作，调节早期 T 细胞基因位点的染色质可及性，为效应 T 细胞（Teff）的功能奠定基础 。它还参与调节 CD8+ T 细胞的表观遗传转变，PBAF 在维持干细胞样祖细胞耗尽的 T 细胞池中发挥保护作用，这对免疫治疗的反应至关重要 。
- 在巨噬细胞中的作用：不同变体的 SWI/SNF 复合物（cBAF、ncBAF、PBAF）在巨噬细胞对细菌内毒素（LPS）的反应中具有不同的功能，它们调节染色质可及性和增强子激活，从而影响炎症基因的表达 。例如，在 LPS 刺激下，BAF 复合物主要参与潜在增强子的染色质开放和 H3K27ac 的沉积；ncBAF 复合物负责激活炎症反应基因，与 AP-1 和 NF-κB 家族的转录因子合作，并与干扰素刺激基因（ISGs）的激活相关；PBAF 复合物则通常与增强子的抑制有关，特别是在 PU.1 缺失的情况下 。
- 对肿瘤免疫治疗的影响：SWI/SNF 突变对癌症免疫治疗有着深远的影响。PBAF 复合物的缺失与 PD-1 阻断疗法联合使用时，能显著增强肿瘤控制，表明靶向 PBAF 复合物可能提高 CD8+ T 细胞对肿瘤的免疫反应 。然而，SWI/SNF 突变会导致染色质重塑功能丧失，损害免疫细胞的招募，减少抗原呈递，改变肿瘤的免疫原性，从而降低免疫检查点抑制剂的有效性 。
SWI/SNF 复合物与 DNA 修复途径
SWI/SNF 复合物在 DNA 修复途径中扮演着不可或缺的角色，参与了碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）等多种修复过程 。
- 在不同修复途径中的作用：在 BER 中，SWI/SNF 复合物通过其 ATP 依赖的核小体重塑功能，增加 DNA 的可及性，促进受损碱基的去除和替换 。在 NER 中，它帮助去除核小体，防止其阻碍受损位点，促进修复蛋白的结合进行切除和合成，其中 BRG1（SMARCA4）亚基对 NER 因子的招募至关重要 。在 HR 中，SWI/SNF 复合物通过增强染色质在断裂位点的松弛，促进 DNA 双链断裂（DSB）的修复，SMARCA4 和 ARID1A 等亚基被招募到 DNA 损伤位点，促进 HR 介导的修复并降低损伤位点的核小体密度 。在 NHEJ 中，SWI/SNF 复合物通过置换 DNA 末端的核小体，促进 NHEJ 因子（如 Ku70/80）的结合 。
- 对基因组稳定性的影响：SWI/SNF 复合物通过参与 DNA 损伤修复和调节转录因子的可及性，维持基因组的稳定性。SMARCB1、SMARCA4 和 ARID1A 等亚基的突变常见于横纹肌瘤、卵巢癌和透明细胞肾癌等癌症中 。这些亚基的功能丧失会导致 DNA 修复受损，DNA 损伤积累，基因组不稳定性增加 。例如，ARID1A 突变会破坏 HR，导致细胞更多地依赖 NHEJ，从而导致易错的 DNA 修复、染色体不稳定和不受控制的细胞增殖 。同时，SWI/SNF 突变会使癌细胞对 DNA 损伤剂（如 PARP 抑制剂）更加敏感，这为 DNA 修复靶向治疗提供了潜在策略 。
SWI/SNF 复合物在精准医学中的应用
基于 SWI/SNF 复合物在癌症中的重要作用，它成为了精准医学中的一个关键靶点。
- 靶向治疗策略：利用癌细胞中 SWI/SNF 复合物亚基（如 ARID1A 和 ARID1B）的缺失或突变，可以开发高度选择性的抗肿瘤疗法，减少对正常细胞的影响 。在肺癌中，SWI/SNF 突变（特别是 SMARCA4 突变）会增强癌细胞对氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖，使得 OXPHOS 抑制剂成为潜在的治疗靶点 。同时，ARID1A 突变的肿瘤对 PARP 抑制剂可能更敏感，ARID1A 突变可作为预测 DNA 损伤修复途径靶向治疗的生物标志物 。
- 小分子抑制剂的研发：目前，针对 SWI/SNF 复合物核心成员（如 SMARCA4 和 ARID1A）突变的小分子抑制剂正在开发中。这些药物通过改变染色质结构或调节与 SWI/SNF 复合物相关的下游信号通路，抑制癌细胞的增殖和侵袭 。例如，BRD9 与免疫反应相关，靶向 BRD9 可能增强肿瘤的免疫反应 。在临床前模型中，选择性 SMARCA2 降解剂 PRT3789 在 SMARCA4 突变的癌症中表现出强大的合成致死性，与免疫疗法（如 pembrolizumab）联合使用，可增强免疫反应，改善治疗效果 。
- 合成致死策略：合成致死是 SWI/SNF 靶向治疗的核心机制。例如，SMARCA2（BRM）和 SMARCA4（BRG1）在功能上相似且具有冗余性，在肺腺癌和卵巢癌中，SMARCA4 突变常见，癌细胞依赖 SMARCA2 维持染色质重塑和基因表达，抑制 SMARCA2 会导致癌细胞染色质重塑失调，基因表达异常，最终导致细胞死亡 。ARID1A 和 ARID1B 作为互补亚基，当 ARID1A 因突变失活时，细胞依赖 ARID1B 维持复合物的染色质重塑功能，靶向 ARID1B 可抑制 SWI/SNF 复合物的功能，诱导癌细胞死亡 。
- 临床试验进展：一些针对 SWI/SNF 复合物的药物已经进入临床试验阶段。例如，FHD-286 靶向 BRM/BRG1，可导致染色质重塑受损，抑制癌基因转录，在急性髓系白血病（AML）和葡萄膜黑色素瘤模型中表现出强大的抗增殖活性，目前正在进行 I 期临床试验评估其在 AML 患者中的安全性和耐受性 。在 SMARCB1 缺陷的实体瘤（如横纹肌瘤和弦瘤）中，EZH2 维持细胞的去分化状态，SWI/SNF 复合物的功能突变或缺失会增强对 EZH2 抑制剂的依赖性，使得这些肿瘤对 EZH2 抑制剂敏感 。
结论与展望
SWI/SNF 复合物亚基的突变与多种癌症密切相关，针对这些突变开发的药物具有潜在的治疗价值 。SWI/SNF 抑制剂（如 BRM014）可以增强某些癌症对标准化疗的敏感性，OXPHOS 抑制剂与其他代谢途径抑制剂联合使用，能够针对 SWI/SNF 突变肿瘤的能量代谢脆弱性，提高治疗效果 。同时，SWI/SNF 复合物突变导致的基因组不稳定，为 DNA 修复抑制剂或免疫疗法的应用提供了机会 。此外，SWI/SNF 复合物对肿瘤免疫微环境的调节作用，也增强了其作为免疫治疗靶点的潜力 。
然而，目前仍有许多问题需要进一步研究。例如，靶向 PBRM1 的可行性、SMARCB1 缺陷癌症对 EZH2 抑制剂的敏感性以及 SMARCA2/4 的合成致死性等，在临床上还缺乏验证，难以评估其在精准医学中的潜在应用 。当前对 SWI/SNF 相关免疫疗法的研究主要集中在 T 细胞和巨噬细胞，对其他免疫细胞（如 NK 细胞、树突状细胞（DCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs））的探索有限 。此外，癌症治疗中普遍存在的耐药性问题，在 SWI/SNF 靶向治疗中也可能出现，癌细胞可能通过上调替代染色质重塑剂来逃避治疗，但目前尚未对其耐药机制和潜在对策进行深入研究 。同时，靶向染色质重塑因子可能会影响正常细胞的基因调控，带来副作用，长期使用 SWI/SNF 靶向药物还可能导致耐药性的产生，因此需要进一步研究以平衡治疗效果和安全性 。未来，深入研究 SWI/SNF 复合物不同亚基在各种癌症中的具体功能，结合临床患者数据，将为癌症的精准治疗提供更有效的策略 。
