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这篇研究发现，肥胖会使骨骼肌中 CD47 表达上调，运动则使其下调。CD47 阻断抗体通过激活骨骼肌中 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）通路，改善肥胖小鼠代谢，如减轻体重、提升运动能力等，为治疗代谢疾病提供了新思路。
研究背景
肥胖由慢性能量过剩引起，治疗棘手。AMP 激活蛋白激酶（AMPK）是能量稳态的重要调节因子，是治疗肥胖等代谢疾病的关键靶点。已有多种 AMPK 激活剂用于临床，但多数会在多组织激活 AMPK，可能产生不良影响。骨骼肌约占体重 40%，其 AMPK 激活与全身代谢密切相关，开发靶向骨骼肌且无心脏肥大副作用的 AMPK 激活剂意义重大。
CD47 作为 “别吃我” 信号，其阻断抗体已用于癌症临床试验。有研究显示，CD47 基因位点单核苷酸多态性与人体体型和组成有关，全身敲除 CD47 可促进小鼠线粒体生物发生并提高体能，但 CD47 阻断抗体在代谢疾病中的治疗作用尚不明确。本研究旨在评估其作为肌肉 AMPK 激活剂对高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱的保护作用，并探究其潜在机制。
研究结果
- 肥胖与 CD47 表达的关系：分析人类骨骼肌公共数据发现，CD47 表达水平与体重指数（BMI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关。构建 HFD 诱导的肥胖小鼠模型，结果显示，肥胖小鼠骨骼肌组织中 CD47 的 mRNA 和蛋白表达水平均高于正常饮食（ND）对照组。同时，分析运动人群和久坐人群的公共转录组和蛋白质组数据，并建立小鼠运动模型，发现规律运动可下调 CD47 的表达，表明低表达的 CD47 与有益的代谢效应相关。
- CD47 阻断抗体对小鼠代谢的影响：给 HFD 喂养的小鼠皮下注射 CD47 阻断抗体或免疫球蛋白 G（IgG）对照抗体。结果显示，注射 CD47 阻断抗体的小鼠体重增加显著减少，身体成分改善，脂肪量减少，瘦肉量增加，葡萄糖耐量提高，血清脂质谱改善，全身基础代谢增加，运动能力增强，包括最大跑步距离和持续时间显著增加。这些结果表明，CD47 阻断抗体治疗可使 HFD 喂养的小鼠获得有益的代谢效应。
- CD47 阻断抗体改善代谢的机制：
- 激活 AMPK 通路：CD47 阻断抗体可激活骨骼肌中的 AMPK，但在白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）、肝脏、下丘脑和肾脏中无此作用。AMPKγ3 亚基在 CD47 阻断抗体介导的 AMPK 激活中起重要作用，CD47 阻断抗体激活的 AMPKγ3 复合物程度大于 AMPKγ1 复合物。AMPK 激活可促进脂肪酸（FA）氧化和线粒体呼吸，CD47 阻断抗体处理的小鼠骨骼肌中，乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）磷酸化增加，过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）表达上调，线粒体酶水平升高，线粒体功能增强。敲低或过表达 Cd47 基因进一步证实，CD47 负向调节 AMPK/ACC 轴和线粒体功能。
- 调节 HSP90α 磷酸化：通过构建稳定表达 FLAG 标记的 CD47 细胞系，进行免疫共沉淀（coIP）和质谱（MS）分析，发现 CD47 与 HSP90α 相互作用。已有研究表明，HSP90α 与 AMPK 相互作用，其磷酸化水平降低可激活 AMPK。本研究发现，CD47 阻断抗体通过抑制 DNA 依赖蛋白激酶（DNA-PK）降低 HSP90α 磷酸化水平，进而促进 AMPK 激活。用 HSP90α 抑制剂处理细胞或小鼠，可模拟 CD47 阻断抗体的效果，证实 CD47 通过促进 HSP90α 磷酸化抑制 AMPK 激活。
- CD47 基因敲除对小鼠代谢的影响：构建 CD47 全身敲除（CD47?/?）小鼠模型，该小鼠体重增加减少，身体成分改善，葡萄糖耐量提高，血清脂质谱改善，运动能力增强。RNA 测序（RNA-seq）显示，CD47?/?小鼠骨骼肌中与 AMPK 通路相关的基因高度富集，AMPK 和 ACC 磷酸化水平增加，PGC-1α 和线粒体酶水平升高，线粒体蛋白乙酰化水平降低，SIRT3 表达增加。构建肌肉特异性 CD47 敲除（MCK-CD47）和人 α - 骨骼肌肌动蛋白（HSA）-CD47 小鼠模型，结果表明，CD47 在骨骼肌中直接调节 AMPK 激活，影响代谢和运动能力。
- CD47 阻断抗体的安全性：研究发现，长期使用 CD47 阻断抗体不会诱导心脏肥大。CD47?/?小鼠和注射 CD47 阻断抗体的小鼠心脏形态和纤维化无明显变化，且 CD47 阻断抗体治疗可改善 HFD 条件下的心脏功能。
研究讨论
本研究揭示了 CD47 功能缺失（LOF）与 AMPK 激活之间的直接因果关系，为 CD47 阻断抗体在代谢疾病治疗中的应用提供了理论依据。CD47 阻断抗体不仅能减轻体重，还能保留肌肉质量，有望成为减肥药开发的重要候选药物，也为体内扩增内源性肌肉干细胞（MuSCs）提供了潜在策略。
然而，本研究存在一定局限性。未来需进一步研究该信号机制在其他细胞类型或不同病理条件下是否适用，明确 CD47 调节 DNA-PK-HSP90α-AMPK 轴的精确机制，以及细胞内 AMP/ATP 比值或 Ca2+-CaMKK2 信号在 CD47 下游效应中的潜在作用及相互关系，以进一步阐明 CD47 阻断抗体的治疗效果，拓宽其临床应用范围。
