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长期以来人们认为自然点突变随机发生，但幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）却存在疑问。研究人员对其开展全基因组序列分析研究，发现其点突变积累非随机，会使毒性更强的东方型转变为较弱的西方型，这有助于理解其致病机制，为相关疾病研究提供新思路。
在生命的微观世界里，细菌的进化一直是科学家们关注的焦点。幽门螺杆菌（
Helicobacter pylori），这个与人类胃部健康紧密相连的细菌，长期以来存在诸多谜题。过去的七十年，科学界深信自然点突变在生物体基因组中随机发生。然而，幽门螺杆菌却似乎是个例外。它作为引发消化性溃疡和胃癌的胃部病原体，其基因组中的点突变积累模式是否真的遵循传统认知，一直悬而未决。而且，基于致癌蛋白 CagA，幽门螺杆菌可分为东方型（主要存在于中国、日本等东亚国家，这些地区胃癌发病率较高）和西方型（分布于欧洲、非洲、印度等西南亚国家，胃癌发病率较低），但两种类型之间的进化关系也不明确。在这样的背景下，对幽门螺杆菌基因组点突变及进化关系的研究变得尤为迫切，它对于深入理解幽门螺杆菌的致病机制、预防和治疗相关疾病至关重要。
为了解开这些谜团，来自拉吉夫?甘地生物技术中心（Rajiv Gandhi Centre for Biotechnology）、那尔?巴哈杜尔?班达里学位学院（Nar Bahadur Bhandari Degree College）等机构的研究人员展开了深入研究。他们通过对幽门螺杆菌的全基因组序列分析，发现其基因组中的点突变积累并非随机，而是呈现出特定的模式。研究还表明，在特定地区，毒性较强的东方型幽门螺杆菌会通过积累非随机适应性点突变，逐渐转变为毒性较弱的西方型。这一发现不仅揭示了幽门螺杆菌的进化规律，也为理解不同类型幽门螺杆菌的致病潜力提供了新的视角，对胃癌等相关疾病的防治具有重要意义。该研究成果发表在《BMC Microbiology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。在样本获取上，选取了印度锡金邦（Sikkim）不同地区的 130 例患者（男 65 例，女 65 例），收集他们的胃活检样本。通过全基因组测序（Whole Genome Sequencing，WGS）技术，对 25 株锡金幽门螺杆菌菌株及 131 株来自世界各地的菌株进行测序分析。利用多种生物信息学工具，如 Prokka、Roary 等进行基因注释和分类，构建系统发育树、相似性热图等。还运用分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟研究 CagA 蛋白与细胞膜的相互作用。
下面来看具体的研究结果：
- 锡金地区幽门螺杆菌菌株类型：通过对锡金 25 株幽门螺杆菌菌株 cagA 基因 3’端测序，发现 16 株为西方型（携带 AB - C 或 AB - C - C 型 EPIYA 基序），9 株为东方型（携带 AB - D 或 ABB - D 型 EPIYA 基序）。
- 典型和非典型东方型幽门螺杆菌菌株：对所有菌株进行 WGS 并分析，发现锡金部分东方型菌株分为典型和非典型两类。典型东方型菌株与东亚菌株相似，非典型东方型菌株则与西方菌株存在遗传相似性，显示出地理聚类和混合的特征。
- 基因组点突变的不平等性：比较 156 株菌株 747 个核心基因的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）距离分数，发现不同核心基因的突变率存在显著差异。
- 东西方幽门螺杆菌非同义突变和同义突变的差异：研究 7 个管家基因和 5 个毒力基因的非同义（Ka）和同义（Ks）替换，发现毒力基因（如 vacA 和 cagA）的 Ka/Ks 比值较高，且东西方 cagA 基因在获取突变的速率和密码子使用上存在差异。
- 锡金东方型 CagA 获得非随机西方特异性非同义点突变：锡金部分东方型 CagA 在特定氨基酸位置发生由东方特异性氨基酸向西方特异性氨基酸的替换，且这些菌株具有较高的非同义突变率等特征，表明它们起源于东方，在向西进化过程中积累了非随机西方特异性突变。
- 东方型 CagA 的西方化带来适应性优势：MD 模拟显示，西方化的东方型 CagA（如 SM75 CagA）与细胞膜的相互作用稳定性介于典型东方型和西方型之间，表明其毒性减弱，更适应宿主环境。
- 幽门螺杆菌 CagA 西方化是全球现象：分析印度尼西亚、缅甸、冲绳、阿拉斯加和秘鲁等地的幽门螺杆菌菌株，发现这些地区也存在东方型 CagA 向西方型的转变，或西方型 CagA 具有东方起源的特征。
- 整个东方型幽门螺杆菌基因组积累非随机西方特异性点突变：除 cagA 基因外，东方型 vacA、recA 等基因也存在西方特异性替换，锡金东方型菌株多个基因出现西方特异性同义突变，通过 t - SNE 分析进一步证实部分锡金东方型菌株积累了全基因组非随机西方特异性适应性点突变。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，幽门螺杆菌在不同生态位的生存依赖于适应机制，而获得有益突变是关键。在锡金这个多民族、多文化交融的地区，不同形式的幽门螺杆菌基因组共存，为研究提供了独特样本。研究发现东方型幽门螺杆菌向西方型的进化是通过全基因组积累非随机西方特异性点突变实现的，这种进化导致毒性降低、适应性增强。而且，这种西方化现象在其他地区也存在，这一发现为人类和幽门螺杆菌共同迁移的 “走出非洲” 理论提供了新证据，部分解释了幽门螺杆菌感染与胃癌发病率之间的 “谜团”，还可用于改进幽门螺杆菌的分类。不过，由于样本量有限，本研究未能建立突变与临床症状的关联，未来需要更大样本量和体内感染模型研究进一步验证。但总体而言，该研究为幽门螺杆菌的研究开辟了新方向，对理解其进化、致病机制以及相关疾病防治意义重大。
