揭秘干性 AMD 发病机制：IGF2BP2 介导巨噬细胞 NLRP3 炎性小体激活的关键作用

干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）尚无有效疗法。研究人员开展 IGF2BP2 在 dry AMD 中作用的研究，发现 IGF2BP2 通过稳定 NLRP3 mRNA 促进疾病进展，FA - MSN - CWI1 - 2 可改善症状，为治疗提供新方向。

　　在眼科疾病的研究领域，年龄相关性黄斑变性（AMD）如同一个难以攻克的 “堡垒”，严重威胁着人们的视力健康。其中，干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）尤为棘手，它是一种常见的慢性退行性眼病，在 AMD 患者中占比高达 90%。尽管病情进展相对缓慢，但最终可能导致地图样萎缩（GA），甚至转变为湿性 AMD，引发不可逆的视力丧失。目前，针对湿性 AMD 已有多种治疗手段，然而 dry AMD 却缺乏有效的治疗方法。这就像在黑暗中摸索的行者，找不到前行的方向，迫切需要新的研究来照亮治疗 dry AMD 的道路。

在此背景下，山东大学齐鲁医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 2（IGF2BP2），探究其在 dry AMD 发病机制中的作用。研究发现，IGF2BP2 在巨噬细胞介导的 NLRP3 炎性小体（一种在细胞质中参与促炎细胞因子产生的多蛋白复合物）激活过程中扮演着关键角色，这一发现为 dry AMD 的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Biology Direct》上，为该领域的研究开辟了新的方向。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过构建碘酸钠诱导的 dry AMD 小鼠模型，模拟疾病发生过程。然后，利用 RNA 提取、实时荧光定量 PCR（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术，检测相关基因和蛋白的表达水平。此外，还运用了甲基化 RNA 免疫沉淀 qPCR（MeRIP - qPCR）探究 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰情况，以及 RNA 下拉实验（RNA pull down assay）验证蛋白与 RNA 的相互作用。

研究结果具体如下：

• IGF2BP2 参与 dry AMD 疾病进展：研究人员利用碘酸钠诱导的 dry AMD 小鼠模型，检测 IGF2BP2 在小鼠视网膜和脉络膜复合体中的表达，发现其 mRNA 和蛋白水平显著增加。进一步构建 IGF2BP2 基因敲除小鼠，对比野生型小鼠，在 dry AMD 模型中，基因敲除小鼠的 dry AMD 表型明显减轻，视网膜结构损伤更小，外层核层更厚，视网膜功能也更好。这表明 IGF2BP2 参与了 dry AMD 的疾病进展，缺乏 IGF2BP2 可缓解小鼠的 dry AMD 症状。
• IGF2BP2 影响巨噬细胞中 NLRP3 炎性小体的激活：为探究视网膜损伤与巨噬细胞的关系，研究人员使用氯膦酸盐（一种可诱导巨噬细胞凋亡并导致其耗竭的化学试剂）处理小鼠。结果显示，巨噬细胞耗竭后，IGF2BP2 基因敲除小鼠和野生型小鼠外层核层厚度的差异消失，这表明 IGF2BP2 缺陷的巨噬细胞在减轻碘酸钠诱导的小鼠视网膜损伤中起关键作用。同时，研究发现 IGF2BP2 可促进巨噬细胞中 NLRP3 的表达和炎性小体依赖的 IL - 1β 激活，进而支持碘酸钠诱导的 dry AMD 进展。
• IGF2BP2 以 m⁶A 依赖的方式靶向 NLRP3，促进视网膜色素上皮细胞（RPE）凋亡：通过 MeRIP - qPCR 和 RNA 下拉实验，研究人员证实 IGF2BP2 能选择性结合 NLRP3 的甲基化 RNA，且可提高 NLRP3 mRNA 的稳定性，以 m⁶A 依赖的方式调节巨噬细胞中 NLRP3 的表达。此外，将 ARPE - 19 细胞（人 RPE 细胞）与 PMA 诱导的 THP - 1 细胞（人巨噬细胞）共培养实验表明，巨噬细胞可通过 IGF2BP2 影响 RPE 细胞的凋亡。
• FA - MSN - CWI1 - 2 的合成鉴定及安全性和治疗效果评估：研究人员制备了叶酸修饰的纳米颗粒（FA - MSN - CWI1 - 2），该纳米颗粒可有效靶向激活的巨噬细胞。对其进行表征发现，它具有良好的稳定性和分散性，对巨噬细胞有较高的结合亲和力，且在眼组织中具有较强的靶向性和穿透能力。在安全性方面，经检测对健康小鼠视网膜结构无明显影响。在碘酸钠诱导的小鼠模型中，FA - MSN - CWI1 - 2 可有效降低视网膜中 IGF2BP2 的水平，改善视网膜结构和功能，减少 NLRP3 炎性小体的表达。

研究结论表明，IGF2BP2 在调节与 dry AMD 相关的巨噬细胞 NLRP3 炎性小体激活中起关键作用，巨噬细胞中的 IGF2BP2 有望成为 dry AMD 治疗的潜在靶点。这一研究为理解 dry AMD 的发病机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略奠定了基础。尽管目前仍有一些问题有待进一步探索，如是否有其他细胞类型参与其中等，但该研究无疑为 dry AMD 的治疗带来了新的希望，激励着更多科研人员在这一领域深入研究，期待未来能找到更有效的治疗方法，帮助众多 dry AMD 患者重见光明。