Pemafibrate：对抗酒精性肝病的新希望 —— 调节 PPARα 预防大鼠酒精性肝病

酒精性肝病（ALD）危害大，从脂肪变性发展到肝硬化。研究人员评估 Pemafibrate 对 ALD 和脂肪变性的预防作用。结果显示其可预防肝组织炎症和脂肪变性，调节脂质代谢相关基因。这表明它有望成为预防 ALD 中脂肪变性的有效药物。研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。

　　

在当今社会，饮酒是许多人生活中的一部分，但长期大量饮酒却会给身体带来诸多危害，酒精性肝病（ALD）就是其中一个不容忽视的问题。ALD 通常由简单的脂肪变性开始，逐步发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化，严重威胁着人们的健康。据统计，超过 90 - 95% 的 ALD 患者存在肝脂肪变性，20 - 40% 的患者会发展为更严重的酒精性脂肪性肝炎（ASH），8 - 20% 的患者最终会发展为肝硬化。

为什么会这样呢？原来，酒精在体内代谢时，主要通过酒精脱氢酶（ADH）将乙醇代谢为乙醛，这个过程需要 NAD⁺作为电子受体，进而形成 NADH。慢性饮酒会打破体内的氧化还原平衡，干扰脂肪酸的 β - 氧化过程，导致脂肪在肝脏中堆积。同时，酒精对线粒体结构和功能的破坏，也进一步加剧了脂质代谢的紊乱。面对如此严峻的问题，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。

来自日本金泽医科大学（Kanazawa Medical University）的研究人员开展了一项关于 Pemafibrate 对 ALD 预防作用的研究。Pemafibrate 是一种新型且高度特异性的过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）调节剂，此前已用于治疗高血脂和代谢相关脂肪性肝病。研究人员想知道，它能否在酒精性肝病的防治中发挥作用呢？

最终，研究人员得出了令人振奋的结论：Pemafibrate 可以调节与肝脏脂质代谢相关的靶基因，有效预防慢性酒精喂养大鼠肝脏中脂肪球的沉积。这一成果为酒精性肝病的治疗带来了新的希望，为开发更有效的治疗药物奠定了基础。该研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。

在研究过程中，研究人员用到了几个主要关键的技术方法。首先是动物实验，选用 6 周龄左右的 Wistar 雄性大鼠，分为乙醇组和对照组，通过喂食含乙醇或等热量碳水化合物的液体饮食诱导肝脂肪变性，部分大鼠后续再用 Pemafibrate 或甲基纤维素处理。其次是生化检测，测定血清中的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆固醇和甘油三酯，以及肝脏组织中的 NAD 和 NADH 浓度。还有组织病理学评估，对肝脏组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，根据 SAF 评分系统评估肝组织的脂肪变性、炎症和纤维化程度。最后是分子生物学技术，运用实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）检测肝脏脂质代谢相关基因的 mRNA 水平，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）分析脂质代谢相关分子的蛋白质水平。

下面来看看具体的研究结果。

• 动物体重、肝脏重量及肝重与体重比的变化：实验第 4 周时，对照组和乙醇组动物体重、肝脏重量无差异。第 8 周，Pemafibrate 处理组的肝脏重量和肝重与体重比，在对照组和乙醇组中均显著高于甲基纤维素处理组。这表明 Pemafibrate 会使肝脏重量增加，但具体原因还需进一步探究。

• Pemafibrate 对血清 ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇水平的影响：第 4 周，乙醇组血清 ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇水平显著高于对照组。而 Pemafibrate 处理后，乙醇组的 ALT 和甘油三酯水平明显下降。这说明 Pemafibrate 能有效改善酒精引起的这些生化指标的异常。

• Pemafibrate 对肝脏 NAD 和 NADH 水平的影响：乙醇喂养 4 周时，肝脏组织中 NAD 含量因乙醇代谢而降低，NADH 含量升高。Pemafibrate 处理后，对照组和乙醇组的 NAD 和 NADH 水平均显著增加，恢复了正常的 NAD⁺/NADH 比值。这提示 Pemafibrate 可调节肝脏的氧化还原状态。

• 肝脏组织的组织病理学改变：乙醇喂养 4 周时，肝脏出现广泛脂肪变性、轻度炎症和肝细胞气球样变。8 周时，脂肪变性更严重，有大量脂肪球沉积和中度炎症。Pemafibrate 处理后，肝细胞脂肪变性减少超过 90%，炎症完全消失。这直观地显示了 Pemafibrate 对肝脏组织病理学改变的改善作用。

• Pemafibrate 对肝脏甘油三酯水平的影响：乙醇喂养使肝脏甘油三酯水平在第 4 周和第 8 周均升高。Pemafibrate 处理后，乙醇喂养动物的肝脏甘油三酯水平显著降低。这进一步证明了 Pemafibrate 能减少肝脏脂肪堆积。

• Pemafibrate 对肝脏脂质代谢相关基因表达的影响：乙醇处理 4 周时，各基因表达无显著变化。Pemafibrate 处理后，CPT2、VLCAD 和 ACOX1 的 mRNA 水平在对照组和乙醇组中均显著增加，其中 ACOX1 基因增加最多。这表明 Pemafibrate 可促进这些参与脂质代谢基因的表达。

• Pemafibrate 对脂质代谢相关分子的影响：第 4 周，各蛋白分子在对照组和乙醇组中无显著差异。第 8 周，Pemafibrate 处理后，PPARα、CPT1A、CPT2、VLCAD 和 ACOX1 的蛋白质水平在对照组（CPT1A 除外）和乙醇组中均显著增加。这从蛋白质水平证明了 Pemafibrate 对脂质代谢相关分子的调节作用。

在研究结论和讨论部分，本研究首次在大鼠模型中证实了 Pemafibrate 对酒精性肝病的作用。Pemafibrate 通过调节 PPARα，在基因和蛋白质水平上上调参与肝脏脂质代谢的分子，增加肝脏 NAD 和 NADH 水平，降低 NAD⁺/NADH 比值，减少肝脏甘油三酯水平，防止脂肪球在肝细胞内沉积。与其他 PPARα 激动剂相比，Pemafibrate 具有更高的选择性和安全性，有望成为预防慢性饮酒过程中肝脏脂肪变性和相关不良事件的有效治疗药物。但目前研究仅在大鼠模型中进行，未来还需进一步开展人体临床试验，以验证其在临床上的有效性和安全性，为酒精性肝病患者带来真正的福音。