综述：癌症中的 Warburg 效应与乳酸化：化学耐药的机制

这篇综述聚焦癌症化学耐药机制，阐述了糖酵解（Warburg 效应）和乳酸化在其中的关键作用。研究表明二者相互关联、协同促进耐药。还探讨了相关抑制剂的应用，为克服癌症化学耐药提供了新策略与思路。

　　

癌症中的 Warburg 效应与乳酸化：化学耐药的机制

在癌症的临床治疗中，化学耐药的出现是一个亟待解决的关键问题。了解其机制对开发有效治疗策略至关重要。已有研究显示，葡萄糖代谢重编程（即 Warburg 效应或有氧糖酵解）和乳酸化在化学耐药中发挥重要作用，二者关系密切，共同促进化学耐药的发展。

糖酵解与癌症化学耐药

肿瘤细胞的特异性糖酵解是导致耐药的关键因素。葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和糖酵解酶的异常调节，以及非编码 RNA（ncRNA）的参与，共同构成了复杂的调控网络，增强了肿瘤对化疗的耐药性。

• GLUT1 和 GLUT3：GLUT1 和 GLUT3 在多种癌症中上调，与癌症进展和化学耐药密切相关。例如在乳腺癌、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，它们的异常表达可促进肿瘤细胞的糖摄取，通过激活致癌信号通路，如 Akt 和 Wnt1 等，导致化学耐药。ncRNA 也可通过调节 GLUT1 和 GLUT3 的表达影响化学耐药，如 miR-218 下调可增加 GLUT1 表达，使膀胱癌细胞对顺铂（DDP）产生耐药性12。
• HK2：HK2 是糖酵解起始阶段的关键酶，其激活可驱动肿瘤代谢向糖酵解方向发展。在 CRC 中，B7-H3 通过磷酸化 STAT3 促进 HK2 表达，使肿瘤细胞对 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂（L-OHP）产生耐药性。ncRNA 同样参与调控 HK2，如 miR-148a 下调可增强 HK2 表达，使宫颈癌细胞对 DDP 耐药34。
• PFKP 和 PFKFB3：PFKP 和 PFKFB3 在肿瘤糖酵解中起重要作用。PFKP 高表达与 CRC 对 5-FU 耐药相关，而 PFKFB3 介导的高糖酵解也会导致化学耐药，如在 HER2 阳性的胃癌细胞中，PFKFB3 上调与曲妥珠单抗耐药有关。它们还受 ncRNA 调控，如 lncRNA HOTAIRM1 可促进 PFKP 表达，使急性髓系白血病（AML）细胞对阿糖胞苷（Ara-C）耐药56。
• ALDOA、PGAM1、ENO1、PKM2 和 LDHA：这些糖酵解酶的异常表达均与癌症化学耐药相关。ALDOA 异常表达可导致肺癌对 DDP 耐药、CRC 对 5-FU 耐药；PGAM1 过表达可使卵巢癌细胞对紫杉醇（PTX）耐药；ENO1 通过多种机制，如 PTMs 修饰和 ncRNA 调控，介导多种癌症的化学耐药；PKM2 在乳腺癌、肝癌等多种癌症中与化学耐药密切相关；LDHA 过表达在乳腺癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中与化学耐药相关，且受转录后修饰和 ncRNA 调控78。

乳酸化

高糖酵解通量产生的大量乳酸可与蛋白质的赖氨酸残基共价结合，形成乳酸化修饰（Kla）。乳酸化修饰涉及特定的 “写入器”“擦除器” 和 “阅读器”。

• “写入器”：P300/CBP、AARS1 - 2、TIP60、HBO1 和 KAT8 等可介导乳酸化修饰，促进肿瘤进展。例如，AARS1 可在细胞核内使 YAP 和 TEAD1 发生乳酸化修饰9。
• “擦除器”：组蛋白去乙酰化酶（HDAC1 - 3）和 Sirtuins（SIRT1 - 3）可去除乳酸化修饰。HDAC1 - 3 可抑制整体组蛋白乳酸化，SIRT1 和 SIRT3 可靶向特定蛋白，如 ENO1 和 PKM2，抑制糖酵解和细胞生长10。
• “阅读器”：目前对组蛋白乳酸化 “阅读器” 的研究有限，Brg1 含有可识别乳酸化修饰的溴结构域（BD），可与 H3K18la 共定位，其发现为癌症研究提供了新视角11。

乳酸化与癌症化学耐药

乳酸化可激活和调节下游因子，介导癌症化学耐药。在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，乳酸化调节 METTL3，使癌细胞对全反式维甲酸（ATRA）产生耐药性；在 CRC 中，肿瘤微环境中的乳酸富集可介导组蛋白乳酸化，促进自噬体成熟，导致对贝伐单抗耐药；在肝癌中，IGF2BP3 的乳酸化可稳定相关蛋白，促进对乐伐替尼的耐药性。此外，乳酸化还与 DNA 损伤修复密切相关，如在胶质母细胞瘤（GBM）中，H3K9la 可抑制 MLH1 的错配修复，使癌细胞对替莫唑胺（TMZ）产生耐药性1213。

糖酵解与乳酸化在化学耐药中的协同作用

糖酵解与乳酸化相互关联，协同促进化学耐药。在 DDP 耐药的膀胱癌细胞中，糖酵解增强导致乳酸积累，进而介导 H3K18la 修饰，激活相关转录因子，诱导耐药；在肺癌脑转移中，AKR1B10 通过增加 LDHA 表达提高糖酵解水平，积累的乳酸通过 H4K12la 修饰激活 CCNB1 转录，导致对培美曲塞耐药。此外，糖酵解和乳酸化还可形成正反馈回路，如在 EGFR - TKI 耐药的肺癌中，癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）之间通过 TGF-β/Smad3 信号通路增强糖酵解，产生的乳酸诱导 H3K18la 修饰，进一步上调 CTHRC1 表达，维持耐药状态1415。

抑制剂克服癌症耐药

针对糖酵解酶或乳酸化的抑制剂有望克服癌症化学耐药。WZB117 作为 GLUT1 抑制剂，可使耐药乳腺癌细胞对阿霉素（ADR）重新敏感；2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2 - DG）可抑制糖酵解，虽临床应用受限，但与其他药物联合在动物模型中显示出疗效；PFK158 可抑制 PFKFB3，在多种癌症中逆转耐药。此外，针对乳酸化修饰过程的抑制剂，如 20（S） - 人参皂苷 Rh2（GRh2）和 K673 - 肽 - 3（K673 - pe）等，也在研究中展现出克服化学耐药的潜力1617。

讨论

糖酵解重编程在癌症化学耐药中意义重大，但单一靶向治疗可能并非最优策略。乳酸作为糖酵解的重要副产物，与糖酵解存在正反馈调节机制，共同促进癌症化学耐药。然而，将代谢抑制剂转化为临床应用面临诸多挑战，如肿瘤异质性、代谢可塑性等。未来应进一步探索组蛋白和非组蛋白乳酸化的分子机制，开发多靶点联合疗法，以克服癌症化学耐药，抑制肿瘤进展1819。