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2 型糖尿病（T2D）和肥胖相关特质与 COVID-19 高度共病，但其与疾病严重程度的因果关系不明。研究人员运用多种孟德尔随机化（MR）方法开展研究，发现 T2D 和肥胖相关特质会增加 COVID-19 重症风险。这为高风险人群防控提供依据。
新冠疫情给全球带来了巨大挑战，人们在抗击疫情的过程中发现，许多感染新冠病毒的患者病情轻重差异很大。研究发现，2 型糖尿病（T2D）、肥胖等多种基础疾病与新冠重症似乎有着千丝万缕的联系。但令人困惑的是，虽然流行病学证据表明 T2D 和肥胖相关特质（如体重指数 BMI、腰围 WC、腰臀比 WHR ）与新冠不良预后显著相关，可它们与疾病严重程度之间到底是不是因果关系，却一直没有明确答案。
此前，孟德尔随机化（MR）研究在探索疾病因果关系方面发挥了重要作用。不过在 T2D 与新冠重症关系的研究上，MR 研究结果却相互矛盾。有的研究发现 T2D 与新冠重症存在因果关系，而有的研究在调整 BMI 后，这种因果关系又消失了。这使得 T2D 和肥胖相关特质与新冠重症之间的关系更加扑朔迷离，也让人们迫切需要进一步深入研究，弄清楚这些因素在新冠病情发展中到底扮演着怎样的角色，以便更好地应对疫情，保护高风险人群的健康。
为了解开这些谜团，来自韩国成均馆大学（Department of Statistics and Actuarial Science, Soongsil University）、首尔国立大学（Department of Statistics, Seoul National University）等机构的研究人员展开了深入研究。他们通过一系列复杂而严谨的研究，最终发现 BMI 调整后的 T2D（T2DadjBMI）和肥胖相关特质确实与 COVID-19 严重程度存在因果关系。这一发现意义重大，为预防和控制 COVID-19 重症提供了关键依据，也为后续针对高风险人群的精准防控策略制定指明了方向。该研究成果发表在《Human Genomics》杂志上。
研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：
- 全基因组关联研究（GWAS）：研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）的个体水平数据和宿主遗传学倡议（HGI）的 GWAS 汇总统计数据，对 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 严重程度进行 GWAS 分析；同时，从糖尿病遗传学复制和荟萃分析（DIAGRAM）联盟获取 T2D 的 GWAS 汇总统计数据，从人体测量性状遗传调查（GIANT）联盟获取肥胖相关特质（BMI、WC 和 WHR）的 GWAS 汇总统计数据。
- 孟德尔随机化分析（MR）：运用多种 MR 方法，包括两样本 MR、两阶段最小二乘 MR 和非线性 MR，评估 T2D、肥胖相关特质与 COVID-19 严重程度之间的潜在因果关系。在分析过程中，对遗传工具进行严格筛选，去除多效性 SNP，以保证研究结果的准确性。
- 大规模模拟：为探究样本重叠对 MR 分析的影响，研究人员进行大规模模拟。模拟数据模仿英国生物银行的真实数据集，通过设置不同的样本大小和因果效应等参数，评估不同 MR 方法在样本重叠情况下的表现。
下面我们详细来看一下研究结果：
- GWAS 分析：对 SARS-CoV-2 感染、COVID-19 严重程度以及 T2D、BMI、WC 和 WHR 进行 GWAS 分析，并对数据进行严格筛选和调整潜在混杂因素。通过对 T2D 数据的处理，确定了用于 MR 分析的与 T2D 相关且去除 BMI 效应的 SNP（T2DrmBMI），同时也得到了肥胖相关特质的独立 SNP。
- 遗传力和遗传相关性：基于 GWAS 汇总统计数据，研究人员估计了各种表型之间的遗传力和遗传相关性。发现 HGI 数据集中的重症 COVID-19 与 T2DadjBMI、BMI、WC 和 WHR 存在显著遗传相关性；SARS-CoV-2 感染与这些因素也存在显著遗传相关性。
- T2D 与 COVID-19 严重程度的因果关系：两样本 MR 分析表明，T2DadjBMI和 T2DrmBMI与 SARS-CoV-2 感染总体上无显著关联，但与 COVID-19 严重程度存在显著因果关系。敏感性分析结果也支持这一发现，且双向分析表明 T2DrmBMI与 COVID-19 严重程度存在双向因果关系。
- 肥胖相关特质与 COVID-19 严重程度的因果关系：MR 分析发现，肥胖相关特质与 SARS-CoV-2 感染的因果关系在 UK Biobank 和 HGI 数据集存在差异，但与 COVID-19 严重程度在两个数据集均有显著因果关系。非线性 MR 分析进一步表明，肥胖相关特质与 COVID-19 严重程度主要呈线性因果关联，且双向分析证实 BMI 和 WC 与 COVID-19 严重程度存在双向因果关系。
- 评估样本重叠在 MR 分析中的影响：大规模模拟结果显示，在生物样本库规模的数据中，当样本量足够大时，不同 MR 方法在 100% 样本重叠和 0% 样本重叠情况下结果相似。较大样本量能减少样本重叠带来的偏差，使 MR 分析结果更稳健可靠。
- 敏感性分析：改变 LD 聚类中 p 值阈值进行敏感性分析，结果表明研究的主要结论对工具选择阈值不敏感，使用更宽松阈值能增强 MR 性能。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：BMI 调整后的 T2D 和肥胖相关特质（BMI、WC、WHR）对 COVID-19 严重程度有因果影响。大规模模拟显示，大样本量能有效减少样本重叠带来的偏差，保证 MR 分析结果的可靠性。这一研究成果有着极其重要的意义，从临床角度看，明确了 T2D 和肥胖相关特质会增加 COVID-19 重症风险，提示医疗工作者在疫情防控中要重点关注这类高风险人群，提前采取干预措施，如对 T2D 患者加强血糖控制、对肥胖人群进行体重管理等，从而降低他们感染新冠后发展为重症的风险。从研究角度而言，为后续深入探究慢性代谢疾病与传染病之间的关系指明了方向，推动了对相关生理和病理机制的研究，有助于开发更有效的预防和治疗策略。不过，该研究也存在一定局限性，如数据收集时间较早，可能无法反映 Omicron 等新变种出现后的情况；选择 SNP 的标准可能并非最优；模拟研究缺乏理论基础，且未考虑真实数据中 SNP 的连锁不平衡情况等。但这些不足也为后续研究提供了新的方向，相信随着研究的不断深入，人们对 T2D、肥胖相关特质与 COVID-19 之间的关系会有更全面、更深入的认识，从而更好地应对疫情以及相关公共卫生问题。
