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在人类基因组中，UDP - 葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）相关基因 UGT2B17 和 UGT2B28 常发生缺失，其对健康影响不明。研究人员分析加拿大纵向衰老研究数据，发现 UGT 缺失影响代谢物，且存在性别差异，这为理解基因与疾病关系提供依据。
在人体这个神秘的微观世界里，每时每刻都进行着无数复杂的生化反应。其中，UDP - 葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）家族就像一群勤劳的 “小工匠”，在维持细胞内环境稳定方面发挥着关键作用。UGT 通过一种叫做葡萄糖醛酸化的过程，帮助平衡体内各类小分子代谢物，比如类固醇、胆汁酸等，同时还参与药物代谢，影响着我们对药物的反应。然而，令人惊讶的是，UGT 家族中的 UGT2B17 和 UGT2B28 基因，常常会在人类基因组中 “消失不见”，也就是发生缺失现象。不同种族人群中，这两个基因缺失的频率差异很大，像白种人 UGT2B17 基因缺失频率约 9%，亚洲人则超 70%；UGT2B28 基因缺失频率在白种人和亚洲人约 2 - 3%，非洲人约 10% 。这种基因缺失会导致相应的 UGT 蛋白完全缺乏，进而可能打乱体内某些代谢物的平衡。但一直以来，科学家们对 UGT2B17 和 UGT2B28 基因缺失究竟如何影响人体代谢，以及与各种疾病之间存在怎样的关联，了解得还十分有限。为了揭开这些谜团，来自加拿大的研究人员展开了一项深入研究，相关成果发表在《Biology of Sex Differences》杂志上。
研究人员利用加拿大纵向衰老研究（CLSA）的大规模数据开展研究。CLSA 是一项长期跟踪研究，收集了 51,338 名 45 - 85 岁加拿大社区居民多方面的信息，为本次研究提供了丰富的样本资源。研究中，主要运用了基因分型技术来确定参与者 UGT2B17 和 UGT2B28 基因的缺失情况，通过代谢组学分析血浆中代谢物的变化，同时结合生活方式、身体测量指标和慢性疾病数据进行综合研究。
研究结果显示：
- 研究队列：在 9992 名有代谢组学数据的 CLSA 参与者中，469 人存在 UGT2B17 或 UGT2B28 基因的纯合缺失。这些缺失在不同种族中的频率与以往报道相符，研究群体中大部分是白种人，且男女比例、BMI 和年龄等特征相似。
- UGT 基因敲除个体的代谢组差异及性别差异：UGT2B17、UGT2B28 基因敲除（KO）和双基因敲除组分别有 18%、14% 和 8% 的代谢物与参考组存在显著差异。UGT2B17 KO 组男性受影响的代谢物数量多于女性，UGT2B28 KO 组则相反。脂质、氨基酸和碳水化合物代谢途径的代谢物受影响最大，且不同性别对 UGT 基因缺失的反应不同，如 UGT2B17 KO 男性的雄激素和磷脂水平升高，UGT2B28 KO 女性的脂肪酸水平降低。
- UGT 基因敲除对特定脂质类别的性别差异影响：UGT2B17 KO 男性多种脂质亚类水平升高，包括胆固醇衍生的类固醇、雄激素等；UGT2B28 KO 女性则多种脂肪酸亚型和酰基肉碱水平降低。双基因敲除组脂质变化较少，可能与样本量小有关。
- UGT2B17 和 UGT2B28 基因敲除个体中氨基酸、碳水化合物和某些未表征代谢物的显著变化：UGT KO 个体中，氨基酸和碳水化合物代谢途径也受到明显影响。UGT2B17 KO 男性与维生素 E 降解相关的代谢物水平较高，胆红素及其降解产物水平较低；UGT2B28 KO 女性则果糖和某些氨基酸衍生物水平较高，提示线粒体功能障碍。双基因敲除个体中，男性和女性的一些氨基酸和嘧啶核苷酸代谢物水平也有独特变化。
- UGT 基因敲除影响的代谢物与常见健康状况相关：研究发现，UGT 基因敲除影响的代谢物与肥胖、糖尿病、高血压等常见疾病密切相关。例如，一些雄激素葡萄糖醛酸结合物水平升高与疾病风险增加有关，而某些磷脂和维生素 C 衍生物水平升高则与疾病风险降低有关。不同基因敲除和性别下，代谢物与疾病的关联存在差异。
研究结论表明，UGT2B17 和 UGT2B28 基因缺失对人体代谢组有显著影响，且存在性别差异。这些代谢变化与多种健康状况相关，揭示了 UGT 在维持代谢平衡中的重要作用，以及其缺失可能导致的疾病易感性差异。不过，研究也存在一定局限性，如无法全面调整治疗干预因素，参与者年龄和绝经状态多样性不足等。未来还需要更多研究来进一步验证这些发现，明确因果关系，探索其在个性化医学中的应用。总体而言，这项研究为深入理解 UGT 基因功能、代谢调控以及疾病发生机制提供了重要线索，为后续研究指明了方向 。
