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这篇综述聚焦间充质干细胞（MSCs）及其衍生物。研究发现，MSCs 和其来源的细胞外囊泡（EVs）能延长啮齿动物寿命、改善衰老表型，作用机制与调节长寿相关基因等有关，为衰老相关疾病治疗和促长寿研究提供新思路。
引言
间充质干细胞（MSCs）是一类特殊的间充质基质细胞，具有贴壁生长、表达特定表面标志物（如 CD73、CD90、CD105，不表达 CD14、CD34、CD45 和 HLADR），并能在体外分化为成骨、成软骨或成脂细胞系的特性。MSCs 在成年生物体的几乎所有器官中都存在，其异质性的非克隆培养物包含具有不同多能潜能的干细胞、定向祖细胞和分化细胞。大量研究表明，全身给予 MSCs 或其衍生的细胞外囊泡（EVs）对多种病理状况，尤其是衰老相关疾病（ARDs）具有有益作用，比如能增加老年动物海马神经发生、改善认知功能。
长寿是评估任何干预措施治疗效果的综合指标，而生物年龄与预期寿命直接相关，目前可通过生物衰老时钟进行测定。但截至目前，尚未对 MSCs/MSCs 衍生的 EVs 对长寿、生物年龄和衰老表型的影响进行全面分析。因此，本文主要探讨 MSCs 或 EVs 给药对野生型或早衰动物寿命的影响，同时考虑其他类型干细胞和 EV 来源，以及它们对生物年龄和衰老相关组学特征的影响及潜在机制。
干细胞 / MSCs/EVs 给药对啮齿动物寿命的影响
研究人员在自然衰老的啮齿动物和早衰小鼠中，探究了全身给予干细胞 / MSCs/EVs 对寿命的影响。MSCs 或 EVs 通过腹腔注射（i.p.）、静脉注射（i.v.）或注入心脏左心室腔等方式给药，给药频率从单次注射到每周注射直至自然死亡不等。结果显示，移植 MSCs 或输注 EVs 可延长啮齿动物的中位（或平均）寿命和最大寿命，在自然衰老和早衰动物中均有此现象，且大多伴随着衰老症状的减轻，如保持身体活动、认知功能和新陈代谢（降低胰岛素抵抗、维持骨密度）。
MSCs 的组织来源（如骨髓、脂肪组织、羊膜等）对其延长寿命的效果影响不大，但脂肪组织来源的 MSCs 在延长寿命方面更有效，羊膜来源的 MSCs 在维持身体活动和认知功能上表现更佳。不同组织来源的 MSCs 特性略有差异，例如骨髓和脂肪组织来源的 MSCs 相比胎盘或脐带来源的，具有更高的自我更新能力、向其他中胚层细胞系分化的潜力和更显著的抗炎活性。
从心脏球或血浆中提取的 EVs 也有延长寿命的效果，与 MSCs 移植效果相当。血浆来源的 EVs 的细胞来源难以确定，但研究推测脂肪组织是重要贡献者，因为细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）可促进 NAD+生成，且仅存在于可能源自脂肪组织的 EVs 中，血浆来源 EVs 延长寿命的作用可能与调节 NAD+水平有关。
此外，MSCs 和 EVs 延长寿命的效果似乎不存在性别、品系或物种特异性，但可能与供体年龄有关。年轻小鼠的干细胞可延长自然衰老和早衰小鼠的中位寿命，而老年或早衰小鼠的 MSCs 则无明显作用，这可能与啮齿动物 MSCs 功能随年龄改变有关。值得注意的是，中年人类供体的 MSCs 移植到大鼠中也能延长寿命，且不同年龄人类供体的骨髓来源 MSCs 在体外 “细胞适应性” 差异不显著。
同时，目前的研究中接受治疗的动物年龄都相对较大，在小鼠中治疗通常从 18 个月龄及以上开始，大鼠则不早于 12 个月龄（被认为是 “中年”）。虽然还需进一步研究，但推测受体年龄可能不是干细胞 / MSC/EV 治疗产生有益效果的障碍。
综上，全身给予干细胞 / MSC/EV 能显著延长寿命，即使治疗开始较晚也有效。MSCs 的组织来源对寿命影响较小，供体年龄在啮齿动物中至关重要，但对人类影响不大。在早衰小鼠中，MSC 移植的促长寿作用比野生型动物更明显。
干细胞 / MSCs/EVs 对衰老特征的影响
目前，评估干细胞 / MSCs/EVs 全身给药对生物年龄或衰老相关组学特征影响的研究较少。有两项研究利用衰老表观遗传时钟评估相关影响，发现年轻小鼠 MSCs 来源的外泌体中提取的蛋白质可降低老年小鼠的表观遗传年龄、预防衰弱、改善健康状况；猪血浆外泌体移植到老年大鼠中，可显著逆转生物年龄，改善各器官功能。
多项研究评估了干细胞 / MSC/EV 给药后，衰老啮齿动物不同器官的转录组、代谢组、蛋白质组、肽组、磷酸蛋白质组以及肠道微生物群等组学特征，结果显示，处理后的老年啮齿动物各器官组学特征向年轻动物转变，在肝脏、心脏、大脑、肾脏、肠道和血液等器官都观察到了年轻化效果。在猴子中，移植人类胚胎干细胞（ESC）来源的 MSC 样细胞可延长生殖寿命。由此可见，干细胞 / MSCs/EVs 的年轻化作用似乎不存在物种特异性，这与延长寿命的实验结果相似。
这些结果表明，干细胞 / MSC/EV 治疗后老年动物各器官呈现 “年轻化” 状态，在一定程度上解释了该疗法延长寿命的效果。
干细胞 / MSC/EV 治疗促进长寿的潜在机制
研究表明，移植的 MSCs 可能通过其分泌的包含可溶性分子和 EVs 的分泌组发挥对长寿和健康的有益作用。非衰老 MSCs 的分泌组具有抗炎和抗凋亡特性，MSCs 主要通过旁分泌方式发挥作用，而非分化为其他细胞类型，MSCs 和其衍生的 EVs 效果相似也支持了这一观点。不过，EVs 相比 MSCs 免疫原性更低，且完全无致瘤性。
Muse 细胞（多谱系分化应激耐受干细胞）是 MSCs 中的一个特殊亚群，与其他成人体细胞干细胞不同，移植的 Muse 细胞可成功分化为多种细胞类型，并在全身给药后选择性归巢到受损部位，在多种 ARDs 模型中都显示出有益的治疗效果。
MSCs 分泌组成分多样，推测其作用存在多个靶点和途径。在各类 EVs 货物中，微小 RNA（miRs）备受关注。研究发现，ESC 来源的 EVs 中，超过 70% 高表达的 miRs 靶向长寿相关基因（LAGs）。通过 KEGG 分析显示，被前 20 个高表达 miRs 靶向的 LAGs 主要参与 FoxO 信号通路、胰岛素抵抗、细胞衰老、PI3K-Akt 信号通路、自噬、癌症相关通路、细胞周期和凋亡等公认的长寿途径。而且，前 20 个高表达 miRs 中有 9 个与其靶基因形成了连续的 miR 调节的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，涉及 19 个已知的 LAGs。此外，ESC 来源的 EVs 中差异表达的 miRs 还参与调节衰老的所有标志性特征，许多研究也证实了 EVs 对细胞衰老的抑制作用。除了靶向 LAGs，一些 miRs 还可能通过未知机制促进长寿，如 miR - 708 虽未确定实验验证的靶点，但与小鼠较长寿命有关。
另一项研究比较了年轻和老年动物血浆来源 EVs 中的 miR 含量，发现年轻动物血浆 EVs 中高表达的 miR - 144 - 3p、miR - 149 - 5p 和 miR - 455 - 3p 均靶向具有抗长寿作用的基因（APP、TAU/MAPT 和 CRTC1），这些 miR 诱导的基因沉默可能具有促长寿作用，“年轻” 血浆来源 EVs 延长寿命的效果可能部分归因于这些 miRs 的高水平表达，且推测多种组织来源的 MSCs 是血浆来源 EVs 的重要来源。
结论与展望
MSCs 和其衍生的 EVs 在促进长寿方面具有潜力。MSCs 免疫原性和致瘤性较低，在人类中其疗效受供体年龄影响较小（与啮齿动物不同），但评估 MSC 移植效果时需考虑其细胞衰老的可能性。除 MSCs 外，其他类型干细胞和 ESC 来源或血浆提取的 EVs 也显示出延长健康和寿命的效果，且应用 EVs 可能比干细胞治疗更有益。众多临床试验已证明 MSC/EV 移植在人体中的安全性，包括用于 ARDs 治疗。
然而，目前 MSC/EV 疗法促长寿的效果仅在啮齿动物研究中得到验证，直接将啮齿动物数据外推至人类还具有很大的推测性，因为不同物种（包括哺乳动物）的衰老表型差异显著。因此，评估 MSC/EV 的治疗潜力需要进一步深入研究，这也是未来人体纵向研究的重要方向。
多能 Muse 细胞对促进健康寿命可能尤为重要，但 Muse 细胞生物学与年龄相关的方面尚未完全明确。未来研究的一个重要方向是利用衰老时钟测定生物年龄，评估 Muse 细胞的年轻化潜力。
