线粒体丙酮酸载体结构在50年后才得以解决

50年来，科学家们终于弄清楚了在线粒体中发现的一种分子机器是如何让我们从糖中制造出我们所需的燃料的，这是一个对地球上所有生命都至关重要的过程。线粒体是我们细胞的“发电站”。

　　

自发现以来的五十年间，科学家们终于弄清楚了线粒体中的一种分子机器是如何让我们从糖类中制造出我们所需的燃料的。线粒体是我们细胞的“动力工厂”，这一过程对地球上所有生命至关重要。

来自剑桥大学医学研究委员会（MRC）线粒体生物学研究单位的科学家们解析了这种分子机器的结构，并展示了它是如何像运河上的闸门一样将丙酮酸——一种由糖类分解产生的分子——运输到我们的线粒体中的。

这种被称为线粒体丙酮酸载体的分子机器最早于1971年被提出存在，但直到现在，科学家们才利用冷冻电镜技术在原子水平上可视化其结构。冷冻电镜技术可将物体图像放大至其实际大小的约16.5万倍。相关细节于今日发表在《科学进展》上。

剑桥大学高级研究员索蒂里娅·塔沃拉里博士（Sotiria Tavoulari）首次确定了这种分子机器的组成，她表示：“饮食中的糖类为我们的身体提供能量以维持其正常运转。当它们在细胞内分解时会产生丙酮酸，但要充分利用这种分子，就需要将其转移到细胞的动力工厂——线粒体中。在那里，它有助于将能量以细胞燃料ATP的形式增加15倍。”

让丙酮酸进入我们的线粒体听起来很简单，但直到现在我们还无法理解这一过程是如何发生的。利用最先进的冷冻电镜技术，我们不仅展示了这种转运蛋白的外观，还精确地揭示了它的运作机制。这是一个极其重要的过程，了解它可能会为多种不同疾病的治疗带来新的方法。

剑桥大学休斯学院的博士研究生、该研究的共同第一作者马克斯米利安·西克罗夫斯基（Maximilian Sichrovsky）说：“线粒体被两层膜包围。外层膜是多孔的，丙酮酸可以轻松通过，但内层膜对丙酮酸是不透的。要将丙酮酸运输到线粒体中，首先载体的外‘门’打开，让丙酮酸进入载体。然后这个门关闭，内门打开，让分子通过进入线粒体。”

剑桥大学MRC线粒体生物学研究单位的埃德蒙·昆吉教授（Edmund Kunji）和剑桥大学三一学院的研究员说：“它的工作原理就像运河上的闸门，但这是在分子尺度上。在那里，一端的闸门打开，让船进入。然后它关闭，另一端的闸门打开，让船顺利通过。”

由于在控制线粒体产生能量的方式中起着核心作用，这种载体现在被认为是一种有前景的药物靶点，可用于多种疾病，包括糖尿病、脂肪肝、帕金森病、特定癌症，甚至脱发。

丙酮酸并非我们唯一的能量来源。我们的细胞也可以从体内储存的脂肪或蛋白质中的氨基酸获取能量。阻断丙酮酸载体将迫使身体从其他地方寻找燃料——从而为治疗多种疾病创造机会。例如，在脂肪肝中，阻断丙酮酸进入线粒体的通道可能会促使身体利用储存在肝细胞中可能有害的脂肪。

同样，某些肿瘤细胞依赖丙酮酸代谢，例如某些类型的前列腺癌。这些癌症往往非常“饥饿”，产生过多的丙酮酸转运载体以确保它们能够获取更多的营养。阻断载体可能会使这些癌细胞缺乏生存所需的能量，从而杀死它们。

先前的研究还表明，抑制线粒体丙酮酸载体可能会逆转脱发。人类毛囊细胞的激活依赖于代谢，特别是乳酸的生成。当这些细胞中的线粒体丙酮酸载体被阻断进入线粒体时，它会转化为乳酸。

昆吉教授说：“抑制载体功能的药物可以重塑线粒体的工作方式，这在某些情况下是有益的。电子显微镜使我们能够精确地看到这些药物是如何在载体内部结合以卡住它的——可以说是给机器卡住了扳手。这为基于结构的药物设计创造了新的机会，以开发更好、更有针对性的药物。这将是一个真正的游戏规则改变者。”

该研究得到了医学研究委员会的支持，并与威斯康星医学院的范妮莎·莱昂教授（Vanessa Leone）、美国国立卫生研究院的露西·福雷斯特教授（Lucy Forrest）以及布鲁塞尔自由大学的扬·斯特耶亚特教授（Jan Steyaert）的团队进行了合作。

Sichrovsky, M., et al. (2025). Molecular basis of pyruvate transport and inhibition of the human mitochondrial pyruvate carrier. Science Advances.