钙蛋白酶(Calpain)抑制作为主动脉夹层合并急性下肢缺血的新型治疗策略：机制与临床意义

主动脉夹层(AD)合并下肢缺血(LLI)患者术后死亡率高，临床管理面临重大挑战。苏州大学附属第一医院团队通过回顾性临床分析和动物实验，首次揭示钙蛋白酶(Calpain)激活通过调控脂肪酸结合蛋白3(Fabp3)加重缺血损伤，而Calpain抑制剂Calpeptin和转基因Calpastatin(Tg-CAST)可促进血管再生、抑制炎症，显著改善血流灌注。该研究为心血管疾病提供了新靶点，发表于《Molecular Medicine》。

　　

主动脉夹层(AD)被称为"血管中的定时炸弹"，患者每小时死亡率增加1-2%，而合并下肢缺血(LLI)时截肢风险更高。尽管手术技术不断进步，AD合并LLI患者的预后仍不理想，其核心机制尚未明确。苏州大学附属第一医院心血管外科团队发现，这类患者存在显著的钙离子(Ca²⁺)浓度升高和炎症因子风暴，提示钙依赖性蛋白酶Calpain可能参与病理过程。

研究人员首先对104例AD患者（其中11例合并LLI）进行回顾性分析，发现AD+LLI组白细胞计数、中性粒细胞比例及AST、肌酐等指标显著升高。通过ELISA检测发现，患者血浆中Calpain特异性降解产物SBDP145水平异常增高。为验证机制，团队建立小鼠下肢缺血模型，采用药理学抑制剂Calpeptin（0.02 mg/g体重腹腔注射）和转基因Calpastatin(Tg-CAST)小鼠进行干预。激光多普勒显示，Calpain抑制组术后28天血流恢复达90%，坏死率降低50%。RNA测序揭示关键靶点Fabp3（脂肪酸结合蛋白3）的表达受Calpain调控，Western Blot证实其蛋白水平在干预组增加2.3倍。

主要技术方法
研究采用临床队列分析（104例AD患者）、小鼠下肢缺血模型（股动脉结扎术）、Calpain药理学抑制（Calpeptin）、转基因动物（Tg-CAST）、RNA测序（Illumina NovaSeq 6000平台）和分子生物学技术（ELISA检测SBDP145、Western Blot分析Fabp3）。

研究结果

1. 临床特征分析：AD+LLI患者血清钙离子(2.51±0.39 mmol/L)和Calpain活性显著高于单纯AD组，且住院时间延长至38天（P<0.001）。
2. 动物模型验证：Calpeptin治疗使缺血肢体CD31⁺血管密度增加1.8倍，Ki67⁺增殖细胞比例提高65%，同时IL-6、TNF-α等炎症因子下降40%-60%。
3. 机制探索：RNA测序发现Fabp3是Calpain调控的关键效应分子，其通过激活脂肪酸氧化代谢通路促进组织修复。
4. AD预防效果：在β-氨基丙腈(BAPN)诱导的AD模型中，Calpain抑制使疾病发生率降低35%。

结论与意义
该研究首次阐明Calpain-Fabp3轴在AD合并LLI中的核心作用：Calpain激活通过抑制Fabp3导致脂肪酸代谢紊乱，加剧缺血损伤；而抑制Calpain可上调Fabp3，促进血管再生（α-SMA⁺血管长度增加2.1倍）并减少胶原沉积（Masson染色显示纤维化面积减少58%）。这一发现不仅为AD合并LLI提供了新型生物标志物（血浆SBDP145），更开创了靶向Calpain的联合治疗策略。研究团队指出，未来可探索Fabp3激动剂与现有抗炎药物的协同作用，为改善心血管疾病预后提供新思路。