Nature子刊：一种新发现的肿瘤代谢物会阻碍免疫细胞对抗癌症

　　

来自芝加哥大学的一组研究人员与匹兹堡大学的研究人员合作，发现了一种新的肿瘤代谢物，这种代谢物会在肿瘤中积累，损害免疫细胞对抗癌症的能力。

这项发表在《自然细胞生物学》杂志上的研究强调了肿瘤的代谢环境如何影响T细胞的功能，T细胞是负责消除癌症的关键免疫细胞。这一发现为通过靶向肿瘤代谢来改善癌症免疫治疗开辟了新的可能性。

肿瘤微环境中的代谢障碍

肿瘤微环境——癌细胞周围的复杂环境——经常缺乏营养和氧气，尤其是在像胰腺癌这样难以治疗的癌症中。为了在恶劣的环境中生存，癌细胞通过重新编程新陈代谢来适应环境。

T细胞是对肿瘤进行有效免疫反应所必需的。然而，一旦它们进入肿瘤环境，它们就会暴露于各种压力源，这些压力源会改变它们的发育和功能，将它们推向功能失调和耗尽的状态。

T细胞的活性受到其代谢过程的严格调节。在肿瘤中，异常的血管和癌细胞的新陈代谢中断导致营养缺乏和代谢废物的积累。肿瘤微环境中的这些不平衡会干扰T细胞的代谢，损害它们有效发挥功能的能力。

“我们感兴趣的是探索肿瘤微环境中存在哪些营养物质，哪些营养物质缺失，”亚历山大·缪尔博士说，他是芝加哥大学本·梅癌症研究部门的助理教授，也是该论文的共同资深作者。

匹兹堡大学免疫学教授、UPMC Hillman癌症中心肿瘤微环境中心主任Greg Delgoffe博士是该研究的共同资深作者，他详细解释说：“癌细胞胃口很大，它们吞噬了周围组织中的所有食物，几乎没有留下什么给浸润的免疫细胞吃。然而，没有人系统地精确测量癌细胞如何改变其局部营养条件以及这些代谢物如何影响免疫力。”

为了更好地了解代谢状况，Muir的团队开发了一种工具，能够测量肿瘤中常见的数百种营养物质的浓度。研究小组分析了118种主要营养物质，以确定哪些代谢缺陷可能在某些肿瘤微环境中驱动T细胞功能障碍。

一个令人惊讶的发现：不是营养不足，而是代谢物堆积

在他们之前的工作中，Muir的团队发现，当T细胞在模拟肿瘤中发现的营养水平的营养液中生长时，它们的繁殖和功能会有所不同。他们最新的研究重点是了解T细胞在肿瘤中发现的独特代谢产物/条件下如何发挥作用。

研究结果令人惊讶：某种代谢物的过量，而不是营养物质的缺乏，似乎是T细胞功能障碍的原因。他们对生长在肿瘤样营养物中的T细胞的分析显示，磷乙醇胺的积累异常高，磷乙醇胺是一种抑制T细胞与癌细胞相互作用的代谢物。

“我们不太确定磷酸乙醇胺是如何大量积累的，但我们检查过的每个肿瘤——无论是人类还是老鼠——都显示了它的大量积累，”缪尔说。“我们现在知道这种代谢物与T细胞相互作用，抑制它们靶向和杀死癌细胞的能力。这可能是肿瘤用来逃避免疫检测的一种常见策略。”

对癌症免疫治疗的启示

T细胞在人体抵御癌症的自然防御中起着核心作用。近年来，增强T细胞活性的治疗方法，如免疫疗法，已经彻底改变了癌症治疗。然而，这些疗法对许多患者不起作用，通常是由于肿瘤中的T细胞功能障碍。

“我们的方法不仅仅是观察T细胞停止工作，而是要弄清楚幕后发生了什么，这样我们就有希望在未来预防它，”Muir说，他也是芝加哥大学医学综合癌症中心癌症分子机制研究项目的助理负责人。

研究人员建议，测量肿瘤代谢物，如磷酸乙醇胺，可以作为一种诊断工具，帮助确定旨在恢复肿瘤免疫细胞功能的新药靶点。

Muir说：“通过更好地了解肿瘤微环境中的代谢情况，我们有望设计出更有效的治疗方法，克服这些隐藏的障碍。”

阻断代谢物的作用

该研究小组目前正致力于揭示磷酸乙醇胺在肿瘤中积聚的原因，并开发阻止其对免疫细胞影响的策略。

Delgoffe补充说：“这个项目的未来是确定磷酸乙醇胺是否可能是肿瘤负荷的生物标志物，甚至是肿瘤诱导的免疫抑制，这可以帮助我们确定谁可能对基于免疫的癌症治疗有反应。”

他指出，“该团队还对设计下一代治疗策略感兴趣，以降低肿瘤中磷酸乙醇胺的水平，目的是限制免疫抑制并促进免疫治疗。”

Muir说：“我们对此感到非常兴奋，因为它给了我们一种潜在的方法来干预和改善T细胞对抗肿瘤的功能。”