综述：枸橼酸森他喹（Centhaquine Citrate），一种选择性 α2B肾上腺素能受体激动剂，在循环性休克治疗中的潜力

这篇综述聚焦循环性休克治疗，探讨传统血管活性药物的局限，介绍选择性 α2B肾上腺素能受体激动剂枸橼酸森他喹（Centhaquine Citrate）。它通过静脉收缩提升静脉回心血量和心输出量（CO），动物和临床试验显示其有良好效果，或为休克治疗带来新希望。

　　

1. 背景

循环性休克是一种严重的循环衰竭状态，会导致组织灌注不足、氧利用受损，最终引发多器官功能衰竭。在休克发生时，交感 - 肾上腺素能系统被激活，同时常使用外源性血管活性药物维持器官灌注压，但这些药物多为动脉收缩剂，可能引发微循环衰竭。

不同类型的肾上腺素能受体（ARs）在各器官和组织中的分布存在差异。α₁-ARs 主要分布在血管平滑肌细胞（SMCs）、内皮细胞等；α₂-ARs 存在于自主神经节、交感神经元等多个部位；β₁-ARs 表达于心肌细胞等；β₂-ARs 分布更为广泛。其中，α_2B-ARs 在静脉中含量丰富，对静脉收缩、维持心脏前负荷和心输出量（CO）至关重要。其下游信号通路复杂，激活后可通过 Gi/Go 蛋白，抑制腺苷酸环化酶，调节血管平滑肌收缩和细胞生存等。

传统的 AR 激动剂类血管活性药物，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素等，虽能升高血压，但存在心律失常、器官缺血等风险。选择性激活 α_2B-ARs 的药物有望成为更有效的复苏药物，因为静脉可储存大量血液，调节静脉张力能增加静脉回心血量和 CO，且不影响微循环。

枸橼酸森他喹（Centhaquine Citrate）是一种新型 α_2B-AR 激动剂，正被研究用于休克治疗。初步研究显示其在动物和人体试验中安全性和有效性良好，美国食品药品监督管理局已批准其用于低血容量性和 / 或出血性休克的 III 期临床试验。

2. 低血容量性休克：临床前研究

在多种出血性和 / 或低血容量性休克动物模型中，枸橼酸森他喹展现出良好的复苏效果。在大鼠模型中，它能增强复苏效果，增加 CO，降低血乳酸水平，提高生存率，还能减少维持目标平均动脉压（MAP）对去甲肾上腺素的依赖。在兔和猪的出血性休克模型中，使用枸橼酸森他喹的动物达到目标 MAP 所需时间更短、液体量更少，生存率更高。

研究发现，α₂-ARs 参与枸橼酸森他喹的复苏作用，其中 α_2A-ARs 和 α_2B-ARs 与其抗伤害感受作用相关，而 α_2C-ARs 未参与。枸橼酸森他喹主要通过与 α_2B-ARs 相互作用，诱导静脉收缩，增加静脉回心血量，进而提升 CO。同时，它还作用于中枢 α_2A-AR，减少去甲肾上腺素的产生，降低动脉收缩，改善微循环灌注。

在凝血功能方面，枸橼酸森他喹在正常和严重出血条件下对血液凝固无不良影响，且在出血时能增加血块强度，有利于减少出血。对于休克常见的并发症急性肾损伤（AKI），枸橼酸森他喹可显著增加肾血流量，减少细胞凋亡，降低血乳酸水平。它还能提高缺氧诱导因子（HIF）-1α 的表达，促进线粒体生物发生，增强肾脏对缺氧的适应能力，减少组织损伤。

3. 低血容量性休克：临床研究

I 期临床试验在 25 名健康男性志愿者中进行，评估了枸橼酸森他喹的安全性、耐受性、药代动力学和探索性药效学。结果显示其安全性良好，最大耐受剂量为 0.1mg/kg，是治疗剂量的 10 倍。

II 期和 III 期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估枸橼酸森他喹在低血容量性休克患者中的疗效和安全性。II 期研究主要评估药物相关不良事件（AEs），III 期研究主要测定收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血乳酸水平和碱缺失的变化。两项研究均纳入了不同条件的低血容量性休克患者，给予枸橼酸森他喹或安慰剂，并提供标准治疗。

在 II 期研究中，枸橼酸森他喹组患者 SBP 升高幅度更大，血乳酸水平更低，碱缺失改善更明显，MODS 评分和 ARDS 评分更低，28 天全因死亡率为 0%，且所需复苏液体剂量和血管活性药物剂量更少。III 期研究结果与之相似，枸橼酸森他喹组休克指数更低，Murray 评分降低，MODS 有改善趋势，所需血管活性药物和液体剂量更少。

一项针对 12 名低血容量性休克患者的试点研究发现，枸橼酸森他喹可增加 CO 和 MAP，虽心率降低但总外周 / 全身血管阻力不变。同时，患者的 P/F 比值显著增加，血乳酸水平显著降低，且 P/F 比值与 CO 增加相关，但血乳酸水平与 CO 无明显相关性。

4. 感染性休克研究

在大鼠感染性休克模型中，枸橼酸森他喹虽能增加心率和 CO，有增加每搏输出量的趋势，但未改善生存时间，可能是因为它无法减轻严重脓毒症的全身炎症反应和多器官功能障碍。不过，近期对低血容量性休克合并严重脓毒症患者的亚组分析表明，枸橼酸森他喹作为标准治疗的辅助药物是安全、耐受性良好且有效的，可改善休克相关终点指标，但仍需更多临床前和临床试验研究。

5. 药代动力学

在大鼠和犬模型以及健康人体志愿者的 I 期研究中对枸橼酸森他喹的药代动力学进行了评估。动物研究显示其半衰期短、分布容积大。在人体研究中，单剂量给药（SAD）时，最大血浆浓度（C_max）在 5 - 10 分钟达到，消除半衰期为 43 - 97 分钟；多剂量给药（MAD）时，不同剂量在首次和末次给药后 5 分钟内达到不同的 C_max。

6. 安全性数据

I 期试验中，两名受试者出现了 5 起非严重 AEs，均为轻度且可逆，未留下后遗症。II 期试验中，枸橼酸森他喹治疗的患者出现了两起 AEs，均与药物无关。III 期试验中，5 名接受枸橼酸森他喹治疗的患者出现了 5 起 AEs，也均与疾病进展相关，与研究药物无关。

7. 现有证据的局限性

尽管枸橼酸森他喹在低血容量性休克患者中显示出有前景的复苏效果，但目前的研究存在局限性。已完成的试验样本量较小，需要在更广泛、更有说服力的试验中进一步验证其疗效和安全性。而且这些试验均在印度患者中进行，药物疗效需在不同人群和临床环境中进行验证。此外，试验观察期较短，其长期安全性和慢性影响尚待确定，还需真实世界的证据来评估其在日常临床实践中的表现。

8. 结论

选择性 α_2B-AR 激动剂，如枸橼酸森他喹，可促进静脉回心血量，增强组织灌注，有望减轻休克诱导的器官损伤和降低死亡率。然而，还需要进一步研究其精确的作用机制和临床意义，以全面了解其在各类休克和其他缺氧相关疾病中的治疗潜力。