综述：癌症中长链非编码 RNA（lncRNAs）与 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰的相互作用

本文聚焦癌症中长链非编码 RNA（lncRNAs）与 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰的相互作用。阐述二者相互调控机制，及其对癌症发生、侵袭转移、治疗及耐药性的影响，为癌症诊疗提供新思路与潜在靶点，值得一读。

　　

1. 引言

癌症严重威胁人类生命健康，2022 年近 2000 万新癌症病例，970 万癌症相关死亡。研究癌症的分子机制对开发新疗法和诊断试剂至关重要。

人类基因组约四分之三转录为 RNA，但只有约 2% 是编码蛋白质的 mRNA，其余为非编码 RNA，长链非编码 RNA（lncRNAs）是其中一类长度超 200 核苷酸的线性分子。虽然 lncRNAs 没有开放阅读框，不能编码蛋白质，但在生理和病理过程中发挥重要作用，可参与等位基因印记、基因组包装、染色质重塑等过程，还能通过多种方式调控基因表达。在癌症中，lncRNAs 既可以作为癌基因促进癌症发展，也能作为抑癌基因抑制肿瘤生长 。

表观遗传学研究不改变 DNA 序列的基因表达调控方式，N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）甲基化是常见的 RNA 修饰，影响 RNA 的稳定性、剪接、运输、翻译等过程。m⁶A 甲基化由甲基转移酶（如 METTL3、METTL14 等）、去甲基化酶（如 FTO、ALKBH5）和 m⁶A 阅读器蛋白（如 YTHDF 家族、IGF2BP 家族）动态调控。异常的 m⁶A 修饰与癌症的发生、发展、转移和耐药密切相关。

本文旨在阐明 lncRNAs 与 m⁶A 修饰在癌症中的相互作用机制，为癌症诊疗提供新靶点和研究方向。

2. lncRNAs 与 m⁶A 修饰的相互作用机制

2.1 lncRNAs 在 m⁶A 修饰中的作用

lncRNAs 不仅是 m⁶A 修饰的底物，还能调节 m⁶A 相关蛋白的稳定性和表达，影响 m⁶A 甲基化对靶 mRNA 的识别和结合。

• 直接影响 m⁶A 调节因子：lncRNAs 可与 m⁶A 相关调节因子竞争性结合，影响靶 mRNA 的 m⁶A 水平。如 LncRNA FTO-IT1 与 RBM15 结合，抑制 m⁶A 甲基转移酶复合物形成，降低特定 p53 靶基因的 mRNA m⁶A 甲基化和稳定性，促进前列腺癌发展；lncRNA STEAP3-AS1 与 YTHDF2 结合，阻止 STEAP3 mRNA 的 m⁶A 介导的降解。此外，lncRNAs 还能调节 m⁶A 调节因子的稳定性和降解，如 lncRNA UCA1 抑制 METTL14 表达，lncRNA LINRIS 稳定 IGF2BP2 。
• 间接影响 m⁶A 调节因子：部分 lncRNAs 含短开放阅读框，可编码微肽调节 m⁶A 修饰。如 lncRNA AC115619 编码的微肽 AC115619-22aa，能结合甲基转移酶 WTAP，抑制 m⁶A 甲基转移酶复合物组装，降低肝癌细胞整体 m⁶A 水平，抑制肿瘤生长。

2.2 m⁶A 修饰在 lncRNAs 中的作用

m⁶A 修饰通过影响 lncRNAs 的结构、翻译和稳定性，调控靶基因表达，影响肿瘤发生发展等过程。

• 对 lncRNAs 结构及其与蛋白质结合的影响：m⁶A 修饰可调节 lncRNAs 的局部结构，促进 RNA 结合蛋白的招募。如在肿瘤细胞中，m⁶A 修饰使 lncRNA MALAT1 的发夹结构茎部不稳定，增强 HNRNPC 与 MALAT1 的结合亲和力；在胶质瘤中，m⁶A 修饰促进 HuR 与 lncRNA LINREP 的结合，增强 LINREP 的稳定性 。
• 对 lncRNAs 翻译的调节：部分 lncRNAs 含小开放阅读框，可编码具有重要生物学功能的短肽。m⁶A 修饰能促进 lncRNA AFAP1-AS1 的翻译，生成的 AFAP1-AS1 ORF2 肽（ATMLP）具有致癌性，可抑制自噬，促进非小细胞癌进展。
• 对 lncRNA 稳定性的调控：m⁶A 修饰的调节因子在 lncRNA 稳定性中起关键作用。m⁶A 修饰可增强或降低 lncRNA 的稳定性，如 METTL3 介导的 m⁶A 修饰通过 IGF2BP1 依赖的 RNA 稳定作用增强 lncRNA THAP7-AS1 的表达；而 METTL14 介导的 m⁶A 修饰通过 YTHDF2 调节的 RNA 降解抑制 lncRNA TINCR 的表达 。

2.3 lncRNAs 与 m⁶A 修饰的协同作用

lncRNAs 与 m⁶A 修饰相互作用，协同影响下游基因的 m⁶A 水平和稳定性。如 LncRNA-PACERR 与 IGF2BP2 相互作用，增强 KLF12 和 c-myc 在细胞质中的稳定性，且这种作用依赖于 m⁶A 修饰 。

3. lncRNAs 与 m⁶A 修饰在癌症中的相互作用

lncRNAs 与 m⁶A 修饰的动态相互作用影响癌症的发生、侵袭转移、治疗反应和耐药性。

3.1 在癌症发生中的意义

二者相互作用影响癌基因和抑癌基因的表达水平，激活或抑制相关致癌通路，还影响肿瘤代谢和肿瘤干细胞特性。

• 癌基因和抑癌基因表达调控：在胃癌中，lncRNA TP53TG1 与癌蛋白 CIP2A 结合，调节其降解，抑制 PI3K/AKT 通路，而 ALKBH5 通过降低 TP53TG1 的稳定性抑制胃癌进展；在鼻咽癌中，VIRMA 和 IGF2BP1 增强 LINC00839 的表达和稳定性，LINC00839 招募 TAF15 激活 AOC1 转录，促进肿瘤进展 。
• 肿瘤代谢调节：在膀胱癌中，METTL14 介导的 m⁶A 修饰上调 lncDBET 的表达，激活 PPAR 信号通路，增强癌细胞脂质代谢，加速肿瘤恶性进展。
• 肿瘤干细胞调控：m⁶A 修饰增强 lncRNA PSMA3-AS1 和 MIR22HG 的稳定性，使其分别与 EEF1A1 和 LRPPRC 蛋白相互作用，抑制胃癌干细胞凋亡，促进肿瘤发生。

3.2 在癌症侵袭和转移中的意义

肿瘤转移与不良临床结局相关，lncRNAs 与 m⁶A 修饰的相互作用通过影响上皮 - 间质转化（EMT）和血管生成来调控肿瘤侵袭和转移。

• 对 EMT 的影响：在肝癌中，LINC01089 通过影响 DIAPH3 的可变剪接和 m⁶A 修饰，抑制 EMT 过程；在乳腺癌中，METTL3 通过 lncRNA MALAT1/miR-26b/HMGA2 轴调节 EMT、细胞迁移和侵袭；在胰腺癌中，lncRNA GATA6-AS1 下调 FTO 表达，抑制 SNAI1 mRNA 稳定性，阻碍 EMT 和肿瘤转移 。
• 对血管生成的影响：m⁶A 修饰促进 lncRNA BLACAT3 的上调，BLACAT3 招募 YBX3 进入细胞核，增强 NCF2 转录，激活 NF-κB 信号通路，促进膀胱癌的血管生成和血行转移。

3.3 在癌症治疗和耐药性中的意义

癌症耐药性是有效治疗的重大挑战，lncRNAs 与 m⁶A 修饰在化疗、放疗和免疫治疗中均发挥重要作用。

• 化疗和耐药性：
  • 药物转运：在乳腺癌中，lncRNA A1BG-AS1 通过招募 IGF2BP2，以 m⁶A 依赖的方式上调 ABCB1，增强乳腺癌对阿霉素的耐药性。
  • DNA 同源重组修复：在胰腺癌中，SRSF3 调节 lncRNA ANRIL 的剪接和 m⁶A 修饰，促进其正确剪接，ANRIL-208 与 Ring1b 和 EZH2 形成复合物，增强 DNA 同源重组修复能力，影响化疗耐药性。
  • 上皮 - 间质转化（EMT）：在结直肠癌中，lncRNA MIR100HG 与 hnRNPA2B1 相互作用，通过 m⁶A 修饰稳定 TCF7L2 mRNA，激活 Wnt 信号通路，诱导 EMT，维持结直肠癌对西妥昔单抗的耐药性。
  • 表观遗传调控：在肺腺癌中，METTL3 介导的 m⁶A 修饰上调 lncRNA SNHG17，通过表观遗传抑制 LATS2 表达，导致肺腺癌对吉非替尼耐药；lncRNA LINC00969 与 EZH2 和 METTL3 相互作用，抑制 NLRP3 表达，抑制经典焦亡信号通路，促进肺癌对 TKI 的耐药性 。
  
  
• 放疗：METTL3 催化的 m⁶A 修饰稳定了超 lncRNA SUCLG2-AS1 的表达，SUCLG2-AS1 通过 SUCLG2-AS1/CTCF/SOX2 信号通路降低鼻咽癌的放射敏感性，影响治疗效果。
• 免疫治疗：在非小细胞肺癌中，LINC02418 通过增强 E3 连接酶 Trim21 介导的 PD-L1 泛素化，下调 PD-L1 表达，增强抗 PD-L1 治疗的疗效，且 LINC02418 的表达受 METTL3/YTHDF2 介导的 m⁶A 修饰调控。

4. 讨论

4.1 lncRNAs 和 m⁶A 修饰作为生物标志物

• 液体活检和早期诊断：m⁶A 修饰和 lncRNAs 有望成为癌症早期筛查和诊断的循环生物标志物。肺癌患者循环肿瘤细胞中 m⁶A 修饰增加，lncRNA XLOC_009167 在肺癌患者全血中高表达，泌尿系统肿瘤患者血清中 m⁶A 调节因子异常表达，均可作为潜在诊断标志物。结合液体活检技术和全基因组分析，有助于提高癌症的早期检测和监测能力。
• 风险分层和预后评估：通过分析 lncRNAs 和 m⁶A 调节因子的表达谱，可对癌症进行风险分层和预后评估。如在膀胱癌和肺腺癌中，已开发出相关风险模型和预后评分模型，有助于预测患者生存情况，为个体化治疗提供依据。此外，大规模荟萃分析揭示了 lncRNA、m⁶A 与癌症预后的相关性，为肿瘤诊断生物标志物的选择提供了参考。

4.2 针对 lncRNA 或 m⁶A 调节因子的治疗策略

在 ALT 阳性神经母细胞瘤中，METTL3 介导的 lncRNA TERRA 的 m⁶A 修饰对端粒维持至关重要，使用 METTL3 抑制剂可破坏端粒维持，诱导 DNA 损伤，为治疗提供新策略。

4.3 lncRNAs 和 m⁶A 修饰在联合癌症治疗中的作用

• 与化疗联合治疗：lncRNAs 和 m⁶A 与化疗耐药相关，联合使用针对 m⁶A 调节因子的小分子抑制剂和化疗药物，可能提高化疗疗效。如在胶质瘤中，抑制 FTO 可增强替莫唑胺对胶质瘤细胞增殖的抑制作用。
• 与免疫治疗联合治疗：在乳腺癌中，抑制 FTO 和 PDK1-AKT 通路，可抑制肿瘤生长，增强 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂的疗效。

4.4 lncRNA 编码肽的潜在治疗应用

lncRNA LINC00266-1 编码的癌肽 RBRP 可促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，具有潜在的癌症治疗应用价值。

目前，虽然相关研究取得了一定进展，但许多研究仍处于基础研究阶段，尚未临床验证。如 m⁶A 小分子抑制剂仅在小鼠模型中测试，存在药物递送和肝肾毒性等问题；使用 NGS 检测 lncRNA 成本较高，未来需探索新的联合检测技术。

5. 结论

lncRNAs、m⁶A 修饰及其相互作用在癌症的发生、发展、侵袭转移、治疗和耐药中起关键作用。开发针对 lncRNAs 和 m⁶A 修饰的新型诊断试剂和靶向疗法，有望提高癌症治疗效果，在个体化治疗中发挥重要作用，改善癌症患者的生存率。