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免疫疗法虽改变了晚期癌症治疗格局，但患者反应差异大。研究人员开展甲状腺激素受体相互作用蛋白 13（TRIP13）与癌症免疫治疗关系的泛癌分析，发现 TRIP13 与多种癌症预后相关，可作免疫治疗疗效预测新生物标志物，助力个性化精准医疗。
免疫疗法给无数癌症患者带来了希望，它就像一场医学革命，彻底改变了晚期癌症的治疗模式。然而，在实际应用中，免疫疗法却面临着一个棘手的问题：患者对免疫治疗的反应差异极大。在大多数实体瘤中，免疫检查点抑制剂的有效率仅在 15% - 30% 之间，即便在黑色素瘤和微卫星高度不稳定（MSI-H）的肿瘤中，有效率也不过 45% - 60%。这意味着，有些患者能从免疫治疗中获得显著疗效，病情得到有效控制；但也有相当一部分患者，不仅疗效甚微，甚至毫无反应。这种差异使得医生在选择治疗方案时面临巨大挑战，因此，寻找能在治疗前区分患者对免疫治疗反应的特异性机制迫在眉睫。
甲状腺激素受体相互作用蛋白 13（TRIP13）作为一种在多种细胞过程中发挥重要作用的蛋白质，逐渐进入了研究人员的视野。已有研究表明，TRIP13 参与了 DNA 重组、双链 DNA 修复、减数分裂等多个细胞学过程，并且在多种癌症中呈高表达状态。然而，TRIP13 在癌症免疫治疗反应中的作用，却一直缺乏系统评估。
为了填补这一空白，中国医学科学院北京协和医学院附属北京协和医院以及中日友好医院（中国医学科学院临床医学院）的研究人员展开了一项深入的泛癌分析研究。研究人员综合利用了多个数据库的数据，全面分析了 TRIP13 的表达、与预后的关系、相关免疫机制以及作为生物标志物的价值。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为癌症免疫治疗提供了新的思路和方向。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。基因表达分析方面，借助 TIMER2.0 和 GEPIA2 网站获取 TRIP13 的 mRNA 表达数据，从 CPTAC 数据库获取蛋白质表达数据。生存预后分析时，利用 GEPIA2 的 “survival map” 模块计算总生存期（OS）和无病生存期（DFS），并通过 R 软件进行单变量 Cox 回归分析。通过 cBioPortal 网站进行遗传改变分析，评估 TRIP13 突变频率等；使用 “immuneeconv” 包评估免疫评分，进行免疫检查点和免疫浸润分析。此外，还运用了 STRING 数据库进行蛋白质 - 蛋白质相互作用分析等。
下面来看具体的研究结果：
- TRIP13 在多种癌症中高表达：通过对多个数据库的数据进行综合分析，研究人员发现 TRIP13 在多种癌症组织中呈现高表达，如膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）、结直肠癌（COAD）等。免疫组化和免疫荧光实验进一步验证了这一结果，并且发现 TRIP13 在细胞核中定位较多。这表明 TRIP13 可能在这些癌症的发生发展过程中发挥着重要作用12。
- 高表达 TRIP13 与不良预后相关：将癌症患者依据 TRIP13 表达水平分为两组进行分析，结果显示，在肾上腺皮质癌（ACC）、肾嫌色细胞癌（KICH）、肾乳头状细胞癌（KIRP）等多种癌症中，高表达 TRIP13 的患者总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）均较差。这说明 TRIP13 的高表达可能是这些癌症患者预后不良的一个重要指标34。
- TRIP13 的遗传改变影响预后和免疫治疗反应：研究发现，TRIP13 的突变和扩增在多种癌症中较为常见，且与患者预后不良相关。例如，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，TRIP13 改变频率最高，以扩增为主；在 ACC 中，TRIP13 改变频率也较高。此外，TRIP13 的表达与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）存在相关性，这表明 TRIP13 可能通过遗传改变影响免疫反应，进而影响免疫治疗的疗效56。
- TRIP13 影响免疫浸润与免疫治疗反应及不良预后相关：在肿瘤微环境中，TRIP13 的表达与内皮细胞（ECs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等的浸润密切相关。高表达 TRIP13 在大多数癌症中与 ECs 浸润呈正相关，在部分癌症中与 CAFs 浸润呈负相关。同时，TRIP13 表达还与多种免疫细胞浸润模式相关，且其突变会改变免疫细胞浸润程度。此外，TRIP13 表达与免疫检查点基因表达也存在关联，在不同癌症中呈现不同的相关性，这进一步说明了 TRIP13 在免疫治疗反应和肿瘤发生发展中的复杂作用78。
- TRIP13 相关基因与不良预后相关：通过对 TRIP13 结合蛋白和相关基因的分析，研究人员鉴定出了三个与 TRIP13 密切相关的关键基因：细胞分裂周期蛋白 20（CDC20）、RAD1 检查点 DNA 核酸外切酶（RAD1）和有丝分裂阻滞缺陷蛋白 2 样蛋白 1（MAD2L1）。这些基因与细胞周期调控密切相关，可能通过影响细胞周期促进肿瘤的发生和发展。构建的预后预测模型显示，该模型对不同随访时间的预测价值较高，进一步证实了 TRIP13 相关基因在预后评估中的重要作用910。
- TRIP13 可作为免疫治疗反应的新型生物标志物：研究发现，在部分免疫检查点阻断（ICB）亚队列中，单独使用 TRIP13 预测免疫治疗疗效时，其曲线下面积（AUC）大于 0.5，具有一定的预测价值。在乳腺癌患者接受 ganitumab 联合紫杉醇治疗的队列中， responders 的 TRIP13 表达水平高于 non - responders。此外，分析不同 TRIP13 表达水平下细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）数量对患者生存的影响发现，在急性髓系白血病（LAML）和子宫内膜癌（UCEC）队列中，较低的 CTL 浸润与较差的预后相关，尤其是在 TRIP13 高表达的患者中。这些结果表明，TRIP13 有潜力作为免疫治疗反应的预测标志物1112。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：TRIP13 是肿瘤进展、不良预后和免疫治疗反应的关键调节因子。高表达 TRIP13 与多种癌症的不良临床结局相关，其突变和扩增会影响 TMB、MSI 和免疫反应，进而影响免疫治疗疗效。此外，TRIP13 在调节免疫细胞浸润和免疫检查点表达方面的作用因癌症类型而异，部分情况下会导致肿瘤免疫逃逸。研究还发现了与 TRIP13 相互作用的关键蛋白，进一步表明其参与细胞周期调控和肿瘤发生过程。
这项研究的意义重大，它首次全面系统地揭示了 TRIP13 在癌症免疫治疗中的多方面作用，为癌症的精准治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。虽然目前的研究成果还需要进一步的实验验证，但为后续的临床研究和治疗方案的优化提供了重要的理论基础和研究方向，有望推动癌症免疫治疗领域的发展，为更多癌症患者带来新的希望。
